CD19

CD19
識別子
エイリアスCD19、B4、CVID3、CD19分子
外部IDオミム: 107265 ; MGI : 88319 ;ホモロジーン: 1341 ;ジーンカード: CD19 ; OMA : CD19 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

930

12478

アンサンブル

ENSG00000177455

ENSMUSG00000030724

ユニプロット

P15391

P25918

RefSeq (mRNA)

NM_001178098 NM_001770 NM_001385732

NM_009844 NM_001357091

RefSeq（タンパク質）

NP_001171569 NP_001761

NP_033974 NP_001344020

場所（UCSC）16章: 28.93 – 28.94 Mb7章: 126.01 – 126.01 Mb
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ウィキデータ
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Bリンパ球抗原CD19は、 CD19分子（Cluster of D differentiation 19）、Bリンパ球表面抗原B4、T細胞表面抗原Leu-12、CVID3としても知られ、ヒトでは遺伝子CD19によってコードされている膜貫通タンパク質です。[ 5 ] [ 6 ]ヒトでは、CD19はすべてのB系統細胞で発現しています。[ 7 ] [ 8 ]初期のいくつかの疑問に反して、ヒトの形質細胞はCD19を発現しています。[ 9 ] [ 10 ] CD19はヒトB細胞で2つの主要な役割を果たしています。一方では、細胞質シグナル伝達タンパク質を膜にリクルートするためのアダプタータンパク質として機能します。他方では、CD19 / CD21複合体内で機能して、 B細胞受容体シグナル伝達経路の閾値を下げます。すべてのB細胞に存在するため、 Bリンパ球の発達、リンパ腫の診断のバイオマーカーであり、白血病免疫療法の標的として利用することができる。[ 8 ]

構造

ヒトでは、CD19は16番染色体短腕に位置する7.41キロベースのCD19遺伝子によってコードされている。 [ 11 ] [ 12 ]この遺伝子には少なくとも15のエクソンが含まれており、そのうち4つは細胞外ドメインを、9つは細胞質ドメインをコードしており、合計556個のアミノ酸から構成されている。[ 12 ]実験では複数のmRNA転写産物が存在することが示されているが、生体内で単離されているのは2つだけである。[ 11 ]

CD19 は、免疫グロブリンスーパーファミリー ( IgSF )に属する95 kDaの I 型膜貫通型糖タンパク質で、2 つの細胞外C2 セット Ig 様ドメインと、哺乳類種の間で高度に保存されている比較的大きな 240アミノ酸の細胞質テールを持っています。[ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] 細胞外 C2 型 Ig 様ドメインは、潜在的なジスルフィド結合の非 Ig 様ドメインと N 結合型炭水化物付加部位によって分割されています。[ 14 ] [ 16 ]細胞質テールには、C 末端近くに少なくとも 9 個のチロシン残基が含まれています。[ 11 ] [ 14 ]これらの残基のうち、Y391、Y482、および Y513 が CD19 の生物学的機能に必須であることが示されている。[ 17 ] Y482とY513のチロシンをフェニルアラニンに置換すると、他のチロシンのリン酸化が阻害される。 [ 11 ] [ 18 ]

表現

CD19は、B細胞の発生の全段階で広く発現しており、最終的には形質細胞に分化する。B細胞のリンパ球新生においては、免疫グロブリン（Ig）遺伝子再構成中にCD19の表面発現が始まり、これは造血幹細胞からB細胞系譜への分化と一致する。[ 8 ]発生過程を通じて、CD19の表面密度は高度に制御されている。[ 11 ]成熟B細胞におけるCD19の発現は、未熟B細胞における発現の3倍である。[ 11 ] CD19は、形質細胞を除くすべての正常B細胞、マイトジェン刺激B細胞、および悪性B細胞に発現している。CD19の発現は、腫瘍性形質転換を起こすB細胞系譜細胞でも維持される。[ 7 ] [ 18 ]すべてのB細胞に遍在するため、B細胞マーカーとして、また腫瘍性リンパ球を標的とする免疫療法の標的として機能する可能性がある。[ 8 ] [ 11 ]

関数

発達と生存における役割

B 細胞の発生中は、生きるか、増殖するか、分化するか、死ぬかの決定が絶えず行われている。[ 19 ]これらの決定は、 B 細胞受容体 ( BCR ) の相互作用とシグナル伝達によって厳密に制御されている。機能的な BCR の存在は、抗原依存性分化中および末梢免疫系での生存継続に必要である。[ 14 ] BCR の機能には CD19 の存在が不可欠である。[ 20 ] CD19ノックアウトマウスを使用した実験では、 CD19 は、 B-1、胚中心、および辺縁帯(MZ) B 細胞の形成を含む B 細胞分化イベントに不可欠であることが判明した。 [ 14 ] [ 21 ] [ 22 ]混合骨髄キメラの分析では、最初の抗原遭遇の前に、 CD19 はナイーブ再循環 B 細胞の生存を促進し、末梢 B 細胞区画内の B 細胞の生体内寿命を延ばすことが示唆されている。[ 23 ]最終的に、CD19の発現はBCR誘導生存シグナルの伝播と恒常性シグナル伝達による恒常性の維持に不可欠である。

BCR非依存

ペアボックス転写因子5（PAX5）は、プロB細胞から成熟B細胞へのB細胞の分化において主要な役割を果たしており、この時点で非B系統遺伝子の発現は永久にブロックされます。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] B細胞分化の一部は、PAX5のターゲットおよびPI3K-AKT-GSK3β軸の下流エフェクターとして機能するCD19を介してc-MYCタンパク質の安定性と定常状態レベルを制御することです。 CD19シグナル伝達は、BCR機能とは独立して、c-MYCタンパク質の安定性を高めます。機能喪失アプローチを使用して、研究者らは、CD19ノックダウンマウスのB細胞でMYCレベルが低下したことを発見しました。[ 23 ] CD19シグナル伝達は、ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K ）のリクルートと活性化、およびその後の下流でタンパク質キナーゼB（ Akt ）の活性化に関与しています。 Akt-GSK3β軸はBCR陰性細胞におけるCD19によるMYC活性化に必要であり、Akt活性化レベルが高いほどMYCレベルも高い。[ 23 ] [ 26 ] CD19は、B細胞におけるMYC駆動性腫瘍増殖の重要なBCR非依存性調節因子であり、CD19-MYC軸はin vitroおよびin vivoで細胞増殖を促進する。[ 23 ] [ 26 ]

CD19/CD21複合体

細胞表面では、CD19はCD21（CR2、補体受容体）、TAPA-1（テトラスパニン膜タンパク質）、CD225を含む多分子複合体の主要なシグナル伝達成分である。[ 11 ] [ 23 ] CD19/CD21複合体はC3dがCD21に結合して生じるが、CD19はシグナル伝達にCD21を必要としない。CD19に結合したCD81はテトラスパニンウェブの一部であり、シャペロンタンパク質として機能し、さまざまなシグナル伝達経路の分子のドッキングサイトを提供する。[ 11 ]

BCR依存性

BCRと共役している間、抗原-補体複合体に結合したCD19/CD21複合体は、B細胞活性化の閾値を低下させることができる。CD21、補体受容体2は、補体活性化によって糖複合体に共有結合したC3の断片に結合することができる。[ 27 ]補体系による抗原認識により、CD19/CD21複合体および関連する細胞内シグナル伝達分子はBCRに架橋することができる。その結果、BCR関連チロシンキナーゼによってCD19の細胞質末端がリン酸化され、追加のSrcファミリーキナーゼが結合し、BCRを介したシグナル伝達が増強され、PI3Kがリクルートされる。PI3Kの局在は、Akt活性化につながる別のシグナル伝達経路を開始させる。細胞表面におけるCD19の発現はチロシンリン酸化とAktキナーゼシグナル伝達を調節し、さらにはMHCクラスIIを介したシグナル伝達も調節する。[ 11 ]

活性化された脾臓チロシンキナーゼ（Syk ）は、足場タンパク質BLNKのリン酸化を引き起こし、チロシンリン酸化のための複数の部位を提供し、SH2含有酵素および様々な多タンパク質シグナル伝達複合体を形成できるアダプタータンパク質をリクルートします。このようにして、CD19はB細胞活性化の閾値を調節することができます。これは、親和性成熟前の一次免疫応答において重要であり、低濃度の抗原に対する低親和性BCRの応答を増幅します。[ 11 ] [ 27 ]

相互作用

CD19 は以下と相互作用することが示されています:

病気の場合

自己免疫と免疫不全

CD19の変異は、抗体産生の低下を特徴とする重度の免疫不全症候群に関連している。[ 28 ] [ 29 ]さらに、CD21とCD81の変異も、CD19/CD21複合体形成における役割のために、原発性免疫不全症の根底にある可能性がある。[ 30 ]これらの変異は、抗原に対する反応不良と免疫記憶の欠陥の結果として、低ガンマグロブリン血症につながる可能性がある。[ 31 ]研究者らは、ダウン症候群の患者において、Bリンパ球集団の構成の変化と、終末分化能の高いスイッチ記憶B細胞の量の減少を発見した。[ 32 ] CD19は、関節リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患にも関与しており、有用な治療標的となる可能性がある。[ 13 ] [ 16 ] [ 33 ]

マウスモデル研究では、CD19欠損により膜貫通シグナルに対する反応性が低下し、T細胞依存性体液性免疫応答が弱まり、ひいては体液性免疫応答全体が損なわれることが示されています。[ 21 ] [ 22 ]さらに、CD19はMHCクラスIIの発現とシグナル伝達を調節する役割を果たしており、変異によって影響を受ける可能性があります。CD19欠損B細胞は選択的な成長障害を示します。そのため、CD19は発生に不可欠であるため、腫瘍性B細胞でCD19が欠如することはまれです。[ 23 ]

癌

CD19はB細胞のマーカーであるため、このタイプの細胞から発生する癌、特にB細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、および慢性リンパ性白血病（CLL）の診断にこのタンパク質が使用されてきた。[ 8 ] B細胞悪性腫瘍の大部分は、正常レベルから高レベルのCD19を発現している。開発中の最新の実験的抗CD19免疫毒素は、B細胞上に広く存在するCD19を利用し、ほとんどの腫瘍性B細胞で高度に保存された発現で、B細胞癌に特異的に治療を向ける。[ 13 ] [ 34 ]しかし、現在ではこのタンパク質がこれらの癌の成長を促進する上で積極的な役割を果たしており、最も興味深いことにMYC癌性タンパク質の濃度を安定させることにより、このことが明らかになってきている。これは、CD19とその下流のシグナル伝達が、当初考えられていたよりも魅力的な治療標的である可能性を示唆している。[ 23 ] [ 26 ]

CD19特異的キメラ抗原受容体（ CAR）を発現するT細胞に基づくCD19標的療法は、最初は非ホジキンリンパ腫（NHL）に対して、次に2011年にCLLに対して、そして2013年にALLに対して、 CD19 +リンパ腫および白血病の患者の抗腫瘍能力のために利用されてきた。 [ 8 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] CAR-19 T細胞は、 CD19 +細胞に対するT細胞受容体（TCR）特異性を付与する標的部分を表面に発現する遺伝子改変T細胞である。CD19は、増殖、サイトカイン産生、そして最終的には標的細胞（この場合はCD19 + B細胞）の溶解につながるTCRシグナル伝達カスケードを活性化する。 CAR-19 T細胞は増殖し、体内に長期間留まるため、抗CD19免疫毒素よりも効果的です。ただし、スプライスバリアント、点変異、および細胞系スイッチによって促進されるCD19-免疫逃避が、ALL患者における主要な治療抵抗性として形成される可能性があるため、注意が必要です。 [ 38 ]

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