レノックス・ガストー症候群
Rare form of childhood-onset epilepsy
Medical condition
レノックス・ガストー症候群
小児欠神てんかんの小児における全身性2.5Hz棘波放電
専門神経学

レノックス・ガストー症候群（LGS）は、複雑で稀な重篤な小児期発症てんかん症候群です。強直発作、認知機能障害、脳波（EEG）上の異常な緩徐棘波など、複数の同時性発作型を特徴とします。[1]典型的には3～5歳の小児に発症し、ほとんどの場合、脳波臨床表現型のわずかな変化を伴いながら成人期まで持続します。[2] [3]周産期損傷、先天性感染症、脳奇形、脳腫瘍、結節性硬化症などの遺伝性疾患、および多数の遺伝子変異との関連が指摘されています。LGSは、乳児てんかん性スパズム症候群（以前はウェスト症候群と呼ばれていました）の後に観察されることもあります。LGSの予後は、小児期の死亡率が5％であることと、成人期まで発作が持続することです（LGSの成人の少なくとも90％は発作が持続します）。[4]

LGSは、この疾患を独立して報告した神経科医 ウィリアム・G・レノックス（米国ボストン）とアンリ・ガストー（フランス・マルセイユ）にちなんで命名されました[5]。国際LGS啓発デーは11月1日です[6]。

兆候と症状

症状は多様で、加齢とともに進行し、強直発作、認知機能障害、脳波所見を含む3つの発作徴候を特徴とします。これらの3つの徴候は、最初の発作エピソードから1～2年経過するまで完全には現れない場合があります。[1]

発作

発作の発症年齢のピークは生後1年目であり、通常3歳から5歳の間にLGSへと進行します。[7]主な症状は頻繁な発作で、毎日起こり、抗てんかん薬による治療は困難です。乳児てんかん性スパズム症候群（以前はウェスト症候群と呼ばれていました）の患者の約30%がLGSへと進行すると報告されています。[8] [9]

強直発作は最も一般的で、LGS患者のほぼ全員にみられます。[10] [11]強直発作はノンレム睡眠中に最も多く発生し（90%の確率で）、最初は1分以内で治まり、睡眠によって活性化されます。症状は軽微な場合もあります。[12]強直発作は、呼吸の変化を伴う強直性眼瞼開瞼、瞳孔散大、尿失禁、心拍数増加、顔面紅潮といった症状として現れることが多いです。[要出典]

LGS患者の約50%に非けいれん性てんかん重積状態（nonconvious epilepticus）がみられます。 [13]発作は突然の転倒を引き起こし、しばしば外傷につながります。こうした「転倒発作」は、典型的にはLGSの最初の症状です。発作は、単発の全身性ミオクローヌス発作を特徴とし、その後、体幹筋の強直性収縮が起こります。[要出典]

脳波所見

LGSを強く示唆する所見には、覚醒下脳波における異常で一貫した緩徐棘波（3 Hz未満）が含まれる。複合波は典型的には、棘波（持続時間70ミリ秒未満）または鋭波（70～200ミリ秒）から成り、その後に陽性の深い谷が続き、続いて陰性波（350～400ミリ秒）が現れる。すべての波の前に棘波が現れるわけではない。バースト波は明確な開始と終了を伴わずに増減する。緩徐棘波は発作中または発作と発作の間に発生する場合があり、また臨床的に明らかな変化がない状態でも発生する場合がある。これは、LGSを3 Hzの延長した棘波放電のパターンと区別するのに役立つ。[要出典]

原因

LGS の医学的病態生理学はほとんど不明ですが、いくつかの証拠は脳の発達の重要な時期に起こる皮質の過剰興奮に関連していることを示唆しています。[引用が必要]

LGSの原因には、特発性と続発性の2種類があります。特発性サブタイプの原因は不明です。続発性サブタイプの原因は、特定可能な基礎病理が原因となり、MRIスキャンでその病理が認められる場合に発生します。LGSで最も多くみられるタイプ（70～78%）は続発性です。[14]続発性LGSの患者は、特発性LGSの患者よりも予後が悪い傾向があります。[15]症例の最大3分の1では、発作の原因が特定されません。[15]

脳損傷

LGSへと進行する発作は、ほとんどの場合、脳損傷に続発して発生します。脳損傷は、周産期の障害、脳炎、髄膜炎、腫瘍、脳奇形などによって引き起こされる可能性があります。[1]

遺伝子変異

幼児期のてんかん発作の他の原因としては、結節性硬化症や遺伝性メチレンテトラヒドロ葉酸 還元酵素欠損症などの遺伝性疾患が挙げられます。これらの症例の中には、かつては原因不明と考えられていたものもありますが、現代の遺伝子検査によって明確な病因が判明しているものもあります。[15]

ゲノムおよびエクソーム配列解析の進歩により、レノックス・ガストー症候群と診断された人の中には、 CHD2、GABRB3、ALG13、SCN2Aなど、さまざまな遺伝子に新生突然変異を持つ人がいることが明らかになっています。[16] [17] Epi4K研究コンソーシアム（2013）は、全エクソーム配列解析を用いて、LGSおよび点頭てんかんの患者165人の研究コホートの少なくとも15％に新生突然変異を観察しました。[18] 2013年の研究では、LGSまたはLGS様てんかんの成人患者にまれなコピー数変異（CNV）が高頻度に見られることがわかりました。[19]

IQSEC2遺伝子の変異はこの症候群と関連している。[20]この遺伝子はX染色体の短腕（Xp11.22）に位置する。[要出典]

診断

8歳未満の小児で、抗てんかん薬で治療できない多種類の発作がみられる場合、LGSの診断を疑うべきです。この症候群の初期段階（特に乳幼児）では、不可逆的な脳損傷のリスクが高いため、早期診断が不可欠です。LGSは生まれつきの疾患ではなく、時間の経過とともに進行するため、最初の発作から診断基準がすべて現れるまで1～2年かかる場合があります。そのため、三徴候が完全に現れていなくても、LGSを示唆する徴候や症状がある場合は、LGSを疑うべきです。[要出典]

診断を確定するために、覚醒時および睡眠時の脳波検査と磁気共鳴画像法（MRI）が行われます。MRIは局所的な脳病変の検出に用いられます。[要出典]

LGS の診断は、小児期発症の難治性発作および知的障害を有する成人においても考慮されるべきです。

他の診断を除外する

LGSと診断する前に、特定の診断を除外する必要があります。これらの診断は以下のとおりです。[要出典]

LGSは、症候群が進行した後の発作の種類によってドゥース症候群とより容易に区別できます。ドゥース症候群ではミオクロニー発作が多く、LGSでは強直発作が多く見られます。ドゥース症候群では認知障害の可能性は低いです。[要出典]

擬似レノックス・ガストー症候群は、脳波上の棘波パターンが異なるため、LGSと区別することができます。[要出典]

処理

薬物療法、手術、食事療法など、いくつかの治療法があります。

医薬品

LGS 患者のほとんどでは、治療を行っても発作の再発は止まりません。

治療の目標は、発作の頻度と重症度を可能な限り低減することです。単独の薬剤を用いた研究はありません。ラモトリギンとルフィナミドを併用すると、発作全体の軽減に非常に効果的ですが、発作を完全に止めることはできません。[21]

LGSの治療法は長年にわたって進化してきました。様々な治療法が、ある程度の有効性を示していることが示されています。1997年から1999年にかけて、ラモトリギンが有効性を示し、食品医薬品局（FDA）とカナダ保健省によって承認されました。[22] [23] [24] 1999年には、トピラマートを用いた臨床試験で、トピラマートが発作の発生率を50%以上減少させることが示されました。[25]

フェルバメートは最後の手段となる治療薬であり[26] 、治療抵抗性部分発作および脱力発作の制御においてプラセボよりも優れていることが判明した[27] [28]。しかし、再生不良性貧血や肝毒性を引き起こすことが知られている[29] 。

第一選択薬

第二選択薬

第三選択薬

補助薬

以下です: [要出典]

手術

かつてLGS患者は手術の対象とはなりませんでした。医学界では、 LGSはすべての症例で脳全体に影響を及ぼす全般てんかんと考えられていたためです。2010年以降、この考え方は疑問視されています。 [32]韓国[33]と中国[34]で治療手術を受けたLGS患者を対象とした2つの研究では、5歳未満の患者の80%、5歳以上の患者の40%で発作が完全に消失するという非常に良好な結果が示されました。他のてんかん治療手術と同様に、LGS患者は術後数年間で発作が再発する可能性がありますが、手術によって発作のない期間における脳の発達がより良好になります。[要出典]

いくつかの手順が有効性を示している：[要出典]

ダイエット

ケトジェニックダイエットは、体内のケトン体が増加する状態であるケトーシスを引き起こす食事です。厳格な食事療法の導入と維持は、一部の家族にとって困難な場合があります。短期間のケトジェニックダイエットは、LGS患児の親が報告する発作頻度の有意ではない減少と関連している可能性があります。 [35]症例シリーズ研究では、1年間のケトジェニックダイエット後、LGS患児のほぼ半数で発作が50%減少したことが報告されています。しかし、この研究はランダム化比較試験のような臨床結果の科学的分析ではなく、報告を示すものであるため、その信頼性には疑問が投げかけられています。[36]

予後

平均追跡期間8.5～9.7年における死亡率は3～7%で、死亡は事故に関連することが多い。[37]

疫学

LGSはてんかんのある小児の約4%に見られ、女子よりも男子に多く見られます。[14]発症は通常3歳から5歳です。[7]診断前に神経学的問題がない場合もあれば、他のてんかんの病態を呈している場合もあります。ウェスト症候群は、患者の20%で2歳頃にLGSに進行する前に診断されます。[15]

フィンランド

1997年にヘルシンキ首都圏とウーシマー県で行われた地域ベースの回顧的研究によると、1975年から1985年までのレノックス・ガストー症候群の年間発生率は10万人あたり2人（0.002％）であった。[38]

アメリカ合衆国

1997年、ジョージア州アトランタ都市圏の小児の0.026%がLGS（低周波てんかん）と推定されました。LGSは「11歳未満で複数の発作型を発症し、少なくとも1つの発作型が転倒につながり、脳波で低周波棘波複合体（2.5Hz未満）が認められる」と定義されています。この研究では、LGSが小児てんかんの4%を占めると結論付けられました。[14]

研究

フォイヒトらは、ビガバトリンがバルプロ酸で発作が十分にコントロールできない患者に有効な追加薬であることを発見した。20人の小児のうち、重篤な副作用（ジスキネジア）を経験したのはわずか1人であった。[39]

ゾニサミドは、日本で実施された対照試験および非対照試験の概要において有望な結果を示した。[40]しかし、2004年12月に実施された医師調査では、レノックス・ガストー症候群およびウェスト症候群の患者のうち、ゾニサミドで症状が改善したのはわずか28%であった。[41]

ソチクレスタットは、レノックス・ガストー症候群の治療を目的とした第2相臨床試験で忍容性が良好で発作頻度が減少した治験中の抗てんかん薬であり[42] [43] [44]、2022年に第3相試験が開始されました。[44]

レノックス・ガストー症候群財団

カリフォルニア州サンディエゴに拠点を置くレノックス・ガストー症候群（LGS）財団は、研究、啓発、教育、そして家族支援の推進を通じて、LGSに苦しむ人々の生活の質の向上に尽力しています。同財団のスローガンは「困難は困難。私たちも困難である」です。[45]

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