網膜波

網膜波は、発達中の網膜を波のように伝播する活動電位の自発的なバーストである。これらの波は、桿体と錐体が成熟する前、視覚が生じる前に発生する。網膜波からの信号は、背外側膝状体核（dLGN）と一次視覚野の活動を駆動する。波は、最初の脱分極の後に続く不応期によって決まるランダムな方向に、近隣の細胞間を伝播すると考えられている。網膜波は、網膜の細胞間の回路とシナプスの早期の接続性を定義する特性があると考えられている。網膜波の正確な役割については、いまだに多くの議論がある。網膜波は網膜膝状体経路の形成を指示するものだと主張する人がいる一方で、網膜膝状体経路の形成には網膜波の活動は必要ではあるが指示ではないと主張する人もいる。

発見

網膜の発達過程における自発的な電気活動カスケードの存在を最初に理論化した科学者の一人は、計算神経生物学者のデイビッド・J・ウィルショーです。彼は、隣接する細胞が、相互に連結したシナプス前細胞とシナプス後細胞の層を通して、波のような電気活動を生成すると提唱しました。シナプス前細胞とシナプス後細胞の近接した範囲を伝播する活動は、シナプス前細胞とシナプス後細胞が離れている場合に比べて、強い電気活動をもたらすと考えられています。ウィルショーは、この発火強度と細胞の位置の違いが、活動の境界を決定する要因であると考えました。ランダムな細胞領域から始まり、シナプス前層とシナプス後層の両方を移動する、隣接細胞から隣接細胞への発火の横方向移動が、網膜トポピックマップの形成に関与していると考えられています。この電気活動カスケードをシミュレートするために、ウィルショーはシナプス前細胞層とシナプス後細胞層間の電気活動の移動を示すコンピュータプログラムを作成しました。ウィルショーが「自発的なパターン化された電気活動」と呼んだものは、今日では「網膜波」と呼ばれています。[ 1 ]

この純粋に理論的な概念から、イタリアの科学者ルチア・ガリとランベルト・マッフェイは動物モデルを用いて網膜の神経節細胞の電気的活動を観察しました。ガリとマッフェイ以前には、出生前の発達段階における網膜神経節細胞の活動は記録されていませんでした。神経節活動を研究するために、ガリとマッフェイは胎生17日から21日の間の未熟ラットの網膜を用いて電気的活動を記録しました。この研究では、いくつかの単離された単一細胞を使用しました。記録は、細胞活動が神経節細胞によって触媒されていることを示しました。ガリとマッフェイは、網膜神経節細胞で観察される電気的活動が、網膜シナプス結合の形成と、網膜神経節細胞から上丘と外側膝状体（LGN）への投射に関与しているのではないかと推測しました。[ 2 ]

網膜波の概念が確立されると、神経生物学者カーラ・シャッツはカルシウムイメージングと微小電極記録を用いて活動電位の動きを波状に可視化した。カルシウムイメージングと微小電極記録の詳細については、以下のセクションを参照のこと。カルシウムイメージングでは、電気活動の動きに関与する隣接するアマクリン細胞とともに、網膜波の形成を開始する神経節細胞が示された。また、微小電極記録は、隣接する網膜神経節細胞間の電気活動の波状形成によってLGNニューロンが駆動されていることを示していると考えられた。これらの結果から、電気活動の波が時空間活動パターンを駆動する役割を果たし、出生前発達中の視覚系の形成にも役割を果たしていることが示唆された。[ 3 ]

レイチェル・ウォンも網膜波の研究に携わる研究者の一人です。ウォンは、網膜内の電気活動が胎児期の発達における網膜投射の組織化に関与していると推測しました。より具体的には、この電気活動がdLGNの分離と組織化に関与している可能性があります。ウォンはまた、眼優位柱などの視覚系の特定の部分が完全に発達するためには、何らかの形の電気活動が必要であると推測しました。彼女はまた、網膜波によって符号化された信号を解明することで、網膜波が網膜の発達においてどのように役割を果たしているかをより深く理解できる可能性があると考えました。[ 4 ]

最近行われている研究の中には、発達過程における網膜波の符号化信号の理解を深めようとするものがあります。エヴェリン・セルナゴール氏による研究によると、網膜波は自発的な電気活動に必要であるだけでなく、網膜の神経経路をより洗練させるための時空間パターンの形成に用いられる情報の符号化にも関与していると考えられています。セルナゴール氏はこの概念を検証するためにカメを用い、カルシウムイメージングを用いて網膜発達の様々な段階における網膜波の変化を観察しました。研究によると、発達の初期段階では、網膜波は迅速かつ繰り返し発火し、網膜全体に大きな活動電位の波を引き起こすと考えられています。しかし、カメの発達が完了に近づくにつれて、網膜波は徐々に拡散しなくなり、代わりに網膜神経節細胞の動かない塊になります。これは、網膜の発達過程においてGABAが興奮性から抑制性へと変化した結果であると考えられています。発達過程における網膜波形成の変化がカメに特有であるかどうかは、まだほとんど分かっていません。[ 5 ]

他のシステムにおける波の観測

発達中の回路の他の部位でも、波の自発的な発生と伝播が見られます。発達初期における同様の同期した自発活動は、海馬、脊髄、聴覚核のニューロンで観察されています。[ 6 ] 網膜を含む複数のシステムにおけるニューロン接続を形成するパターン化された活動とシナプス効率の制御は、神経系の機能に不可欠な精密な接続を形成するシナプス前細胞とシナプス後細胞間の相互作用を理解する上で重要です。[ 4 ]

発達

発達過程においては、網膜波の基質として機能する神経節細胞だけでなく、アマクリン細胞と他の網膜介在ニューロンとの間でもシナプスを介した情報伝達が重要である。 [ 4 ] 哺乳類の網膜波活動を特徴付ける発達段階は3つある。出生前は非シナプス電流によって波が媒介され、出生から生後10日までの期間はニコチン性アセチルコリン受容体に作用する神経伝達物質アセチルコリンによって波が媒介され、生後10日から2週間までの第3の期間はイオンチャネル型グルタミン酸受容体によって波が媒介される。[ 7 ]

コリン作動性波動期における化学シナプスは、スターバースト型アマクリン細胞（SAC）がアセチルコリンを他のSACに放出し、そこから波動が伝播する。この期間中、コリン作動性波動の生成はギャップ結合を介した波動の生成を上回り、ギャップ結合からのシグナルは著しく減少する。このシグナル伝達は、双極細胞が内網状層で結合を形成する前に起こる。シナプス興奮を伴わない自発的な脱分極が観察されていることから、SACが網膜波動の発生源であると考えられている。[ 7 ]

コリン作動性波動活動は最終的に消失し、双極細胞におけるグルタミン酸の放出によって波動が発生する。[ 7 ]双極細胞はアマクリン細胞や神経節細胞よりも遅く分化するため、この波動挙動の変化の原因となる可能性がある。[ 4 ] コリン作動性媒介からグルタミン酸作動性媒介への変化は、双極細胞が神経節細胞と最初のシナプス結合を形成したときに起こる。[ 7 ]双極細胞に含まれる神経伝達物質であるグルタミン酸は、神経節細胞で自発的な活動を引き起こす。双極細胞がアマクリン細胞や神経節細胞とシナプス結合を確立した後も、波動は依然として存在する。[ 4 ]

網膜波に関与するその他の活動には、以下のものがある。特定の種では、GABAが神経節細胞におけるバーストの頻度と持続時間に影響を与えると考えられる。細胞間の相互作用は、被験者や成熟度によって異なり、特にアマクリン細胞を介した複雑な相互作用は顕著である。ギャップ結合を介して伝播する活動は、すべての被験者で観察されているわけではない。例えば、フェレット網膜神経節細胞は結合していないことが研究で示されている。他の研究では、カリウムなどの細胞外興奮性物質が波の伝播に関与する可能性があることが示されている。研究によると、アマクリン細胞と神経節細胞のシナプスネットワークが波の生成に必要であることが示唆されている。概して、波は比較的長い発達期間にわたって生成され、継続し、その間に網膜の新しい細胞成分とシナプスが追加される。網膜波のメカニズムの多様性は、細胞間の接続の多様性と網膜におけるプロセスの成熟を説明する。[ 4 ]

波の活動パターン

波はランダムに発生しますが、活動電位のバーストが発生した後の細胞内の不応期により空間的に制限されます。ある場所で波が伝播すると、同じ場所に再び伝播することはできません。波によって誘発される不応期は約40～60秒間続きます。研究によると、網膜のすべての領域で波が生成および伝播する確率は等しいことが示唆されています。不応期は速度（単位時間あたりの波面間の距離）と周期性（神経節細胞層の特定のニューロンで記録される波によって誘発されるカルシウムトランジェントまたは脱分極間の平均時間間隔）も決定します。不応期細胞の密度は網膜波の伝播速度に対応します。例えば、不応期細胞の数または密度が低い場合、伝播速度は高くなります。[ 8 ]

実験手順

波の可視化

網膜波を可視化する主な方法は、カルシウムイメージングと多電極アレイ法の2つです。カルシウムイメージングでは、網膜の広い領域（多電極記録よりも広い領域）にわたる波動パターンを分析できます。このイメージングにより、研究者は波動の時空間特性や、発達における波動のメカニズムと機能の解明が可能になりました。

破壊的な波

網膜波を妨害するために現在使用されている主な技術は3つある：波パターンを変える薬理学的物質の眼内注射、特定の種類のアマクリン細胞を除去する免疫毒素の使用、または自発発火パターンを変えたノックアウトマウス株の使用。 [ 9 ]網膜活動の妨害に使用できる薬理学的物質はいくつかある。テトロドトキシン（TTX）を視索の近くに注射すると、外側膝状体ニューロンの出力活動に加えて、網膜の入力活動をブロックすることができる。[ 10 ]コリン作動薬であるエピバチジンの眼内注射は、網膜神経節細胞の半分で自発発火をブロックし、残りの半分で無相関発火を引き起こすために使用できる。[ 9 ]網膜神経節細胞の活動に対する薬理学的物質の効果は、MEAまたはカルシウムイメージングを使用して観察される。免疫毒素は、スターバーストアマクリン細胞を標的とするために用いることができる。スターバーストアマクリン細胞は、コリン作動性網膜波を担う網膜介在ニューロンである。[ 9 ] 3つ目の方法は、自発発火パターンが変化したノックアウトマウスを用いることである。この方法に用いられる最も一般的なマウス系統は、神経ニコチン性アセチルコリン受容体β2サブユニットノックアウト（β2-nAChR-KO）である。β2-nAChR-KOマウスでは、エピバチジン注射と同様に眼特異的な網膜部位の微細構造が縮小し、カルシウムイメージングおよびMEA記録において相関波が観察されないことが観察されている。[ 9 ]

神経発達における議論の余地のある役割

網膜波が網膜膝状体経路における眼特異的な投射の形成において「指示的」な役割を果たすのか、それとも「許容的」な役割を果たすのかについては、現在もなお多くの論争が続いている。薬物を注射すると眼特異的な網膜膝状体入力の形成が阻害されることから、網膜波がその形成に何らかの役割を果たしていることが示唆される。β2-nAChR-KOマウスでは、自発発火のパターンが変化することが分かっている。これまでノックアウトマウスを用いた実験は網膜波についてある程度の説明に役立ってきたが、ノックアウト動物における真の発火パターンを真に決定できるのは、通常の体温と通常の化学環境下で行われた生体内実験のみであることに留意する必要がある。 [ 9 ] [ 10 ]

有益な議論

網膜波活動は、眼特異的網膜膝状体投射が形成される時期と一致することがわかっている。この時間的な重複は因果関係にとって必要であろう。胎児ネコにTTXを注射すると、眼特異的網膜膝状体投射の形成が妨げられた。これは、ニューロン活動が眼特異的層の形成に必要であることを示している。[ 10 ]エピバチジン治療後、網膜神経節細胞の残り半分で相関発火が見られなかったのは、眼特異的層形成が見られなかったにもかかわらず、このことから波が指示的な役割を果たしていることがわかる。[ 9 ]免疫毒素使用後のカルシウムイメージング観察では、相関発火がまだいくらか残っていることが示されたが、結合電圧クランプ記録では相関発火が大幅に減少していた。[ 9 ]残っている相関発火によって、発見された眼特異的網膜膝状体投射の形成を説明できる可能性がある。カルシウムイメージングとMEA記録を用いると、これらの細胞には相関発火がないことがわかった。代わりに、発火率の低下が観察されており、1つの細胞の脱分極が周囲の細胞を抑制するように見えました。[ 9 ] β2-nAChR-KOマウスの変化した発火パターンもまた議論の余地があり、次のセクションで詳述するように、ノックアウトマウスでは相関発火が依然として発生するという証拠がいくつかありました。

寛容な議論

網膜波は、眼特異的な網膜膝状体経路が形成される間に見つかっていますが、現在までに研究されたすべての種において、網膜波はこれらの眼特異的な経路が形成される前から始まり、形成された後も継続していることに注意することが重要です。また、網膜波が記録されているいくつかの種では、交差した投影があることも注目されます。これは、網膜波が存在しても、眼特異的な入力において指示的な役割を果たさない可能性があることを示唆しています。[ 10 ]網膜活動を阻害する薬理学的物質の使用からのデータを見る際には、考慮すべき問題がいくつかあります。第一に、TTXによる治療の長期的な影響は不明です。これは、無傷の動物で長期間にわたって網膜活動をモニタリングすることがまだ不可能であるためです。[ 10 ] TTXの長期注入が眼特異的な層の形成を阻害せず、むしろ遅らせただけであるという知見は、より長い期間におけるTTXの網膜活動に対する影響の減少によって説明できます。このことは、網膜活動をすべて遮断すると眼特異的な投影形成が妨げられるという議論を支持するものであるが、その理由はまだ解明されていない。[ 10 ]さらに、スターバーストアマクリン細胞を殺す免疫毒素治療では眼特異的な網膜膝状体投影の形成に違いが見られなかったのに対し、エピバチジン治療では違いが見られることから、何らかの網膜活動が眼特異的な層形成に不可欠だが、網膜波は不可欠ではないことを示唆している可能性がある。[ 10 ]ある研究では、β2-nAChR-KOマウスは、これまでの報告とは異なり、依然として強力な網膜波活動を示した。しかし、ノックアウト系統では、網膜波がコリン作動性伝達野生型マウスのようなギャップジャンクションを用いて伝播していることが判明した。[ 10 ]

参考文献

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  2. ^ Galli, L.; Maffei, L. (1988). 「ラット網膜神経節細胞の出生前における自発的インパルス活動」. Science . 242 (4875): 90– 91. Bibcode : 1988Sci...242...90G . doi : 10.1126/science.3175637 . PMID 3175637 . 
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  8. ^ Firth, SI; Wang, CT; Feller, MB (2005). 「網膜波：視覚系発達におけるメカニズムと機能」. Cell Calcium . 37 (5): 425– 432. doi : 10.1016/j.ceca.2005.01.010 . PMID 15820390 . 
  9. ^ a b c d e f g h Feller, M. (2009). 「網膜波は眼特異的な網膜膝状体投射の形成を指示する可能性が高い」 .神経発達. 4 24. doi : 10.1186/1749-8104-4-24 . PMC 2706239. PMID 19580682 .  
  10. ^ a b c d e f g h Chalupa, LM (2009). 「網膜波は眼特異的な網膜膝状体投射の形成を指示する可能性は低い」 . Neural Development . 4 25. doi : 10.1186/1749-8104-4-25 . PMC 2706240. PMID 19580684 .  

さらに読む

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