アルファ1アンチトリプシン

セルピナ1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスSERPINA1、A1A、A1AT、AAT、PI、PI1、PRO2275、α1AT、セルピンファミリーAメンバー1、nNIF
外部IDオミム: 107400 ; MGI : 891968 ;ホモロジーン: 20103 ;遺伝子カード: SERPINA1 ; OMA : SERPINA1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5265

20703

アンサンブル

ENSG00000197249 ENSG00000277377

ENSMUSG00000071177

ユニプロット

P01009

Q00897 P07758

RefSeq (mRNA)

NM_009246

RefSeq（タンパク質）

NP_033272 NP_001239498 NP_033269

場所（UCSC）14章: 94.38 – 94.39 Mb12章: 103.73 – 103.74 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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α1アンチトリプシン（A1AT、α1AT 、 A1A、またはAAT）は、セルピンスーパーファミリーに属するタンパク質です。ヒトではSERPINA1遺伝子によってコードされています。プロテアーゼ阻害剤であり、様々なプロテアーゼ（トリプシンだけでなく）を阻害するため、α1プロテアーゼ阻害剤（A1PI）またはα1アンチプロテアーゼ（A1AP ）とも呼ばれます。[ 5 ]酵素阻害剤 の一種として、炎症細胞の酵素、特に好中球エラスターゼから組織を保護します。

血液中のA1ATが不足または欠陥がある場合（ α1アンチトリプシン欠乏症など）、好中球エラスターゼがエラスチンを過剰に分解し、肺の弾力性が失われます。その結果、成人では慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器疾患が発生します。通常、A1ATは肝臓で産生され、全身循環に入ります。しかし、欠陥のあるA1ATは肝臓に蓄積し、成人および小児の両方で肝硬変を引き起こす可能性があります。

A1ATは炎症細胞由来の好中球エラスターゼに結合するだけでなく、細胞表面のエラスターゼにも結合します。後者の役割において、エラスターゼは酵素としてではなく、細胞運動のシグナル伝達分子として機能します。[ 6 ] A1PIは肝細胞に加えて、骨髄、リンパ組織、腸管のパネート細胞でも産生されます。[ 7 ]

炎症や感染の際に他の酵素によってA1ATが不活性化されると、病的損傷部位でT細胞の移動が正確に停止する。これは、α1PIがリンパ球の移動と免疫監視、特に感染に対する反応において重要な役割を果たしていることを示唆している。[ 8 ] A1ATは内因性プロテアーゼ阻害剤であると同時に、医薬品として使用される外因性プロテアーゼ阻害剤でもある。医薬品はヒトドナーの血液から精製され、 「 α1プロテアーゼ阻害剤（ヒト）」という一般名で販売されているほか、様々な商品名（Aralast NP、Glassia、Prolastin、Prolastin-C、Zemairaなど）で販売されている。組み換え型も入手可能だが、現在は医薬品としてよりも 医学研究に多く用いられている。

命名法

このタンパク質は、試験管内で酵素トリプシンに共有結合し、不可逆的に不活性化する能力を持つことから、当初「アンチトリプシン」と名付けられました。ペプチダーゼの一種であるトリプシンは、十二指腸などで活性を示す消化酵素です。古い生物医学文献では、トリプシン阻害剤としての能力が初期の研究で顕著な特徴であったため、血清トリプシン阻害剤（STI、時代遅れの用語）と呼ばれることもありました。

α-1という用語は、タンパク質電気泳動におけるタンパク質の挙動を指します。電気泳動では、血液中のタンパク質成分が電流によって分離されます。いくつかのクラスターがあり、1番目はアルブミン、2番目はアルファ、3番目はベータ、4番目はガンマ（免疫グロブリン）です。アルブミン以外のタンパク質はグロブリンと呼ばれます。

α領域はさらに「1」と「2」と呼ばれる2つのサブ領域に分けられます。α1アンチトリプシンはαグロブリン1領域の主要なタンパク質です。

別名はアルファ-1 プロテアーゼ阻害剤(α 1 -PI) です。

遺伝学

この遺伝子は14番染色体の長腕（14q32.1）に位置します。

α1-アンチトリプシンには、様々な集団において100種類以上の変異体が存在することが報告されています。北西ヨーロッパ人は、A1ATの最も一般的な変異体の一つであるZ変異（M1AのGlu342Lys、rs28929474）を保有するリスクが最も高いです。[ 9 ]

構造

A1ATは成熟型で394個のアミノ酸からなる単鎖糖タンパク質であり、多くのグリコフォームを示す。3つのN結合型グリコシル化部位には、いわゆる二分岐N-グリカンが主に備わっている。しかし、ある特定の部位では、アスパラギン107（UniProtKBアミノ酸命名法）に三分岐、さらには四分岐N-グリカンが結合できるため、かなりの異質性を示す。これらのグリカンは、負に帯電したシアリン酸の量が異なり、これが等電点電気泳動で分析したときに正常なA1ATで観察される異質性の原因である。また、フコシル化された三分岐N-グリカンは、いわゆるシアリルルイスxエピトープの一部としてフコースを有することが示されており、[ 10 ]これがこのタンパク質に特定のタンパク質細胞認識特性を付与している可能性がある。A1ATの256番目の位置にある単一のシステイン残基（ UniProtKB命名法）は、ジスルフィド結合によって遊離の単一のシステインと共有結合していることが判明している。[ 10 ]

関数

A1AT は 52 kDaのセルピンであり、医学では最も重要なセルピンであると考えられています。α1-アンチトリプシンとプロテアーゼ阻害剤( P i ) という用語は、しばしば同じ意味で使用されます。

ほとんどのセルピンは酵素に共有結合することで不活性化します。これらの酵素は比較的低濃度で局所的に放出され、A1ATなどのタンパク質によって直ちに除去されます。急性期反応では、活性化好中球顆粒球とその酵素であるエラスターゼ（結合組織線維のエラスチンを分解する）による損傷を「抑制」するために、さらなる濃度上昇が必要となります。

A1PIはエラスターゼの活性を抑制して組織の分解を抑制するだけでなく、未熟T細胞を含む組織中のリンパ球の移動を誘導する働きもあり、未熟T細胞は胸腺を通過して成熟し、免疫応答性を高めるために組織に放出される免疫担当T細胞になります。[ 11 ]

他のセリンプロテアーゼ阻害剤と同様に、A1ATはβシートとαヘリックスの特徴的な二次構造を有しています。これらの領域の変異は、機能不全のタンパク質を生じさせ、それが重合して肝臓に蓄積する（乳児性肝硬変）可能性があります。

臨床的意義

アルファ-1アンチトリプシン（白）と、強調表示された「反応中心ループ」（青）およびAシート（水色）。（PDB: 1QLP）

このタンパク質の疾患には、α1アンチトリプシン欠乏症が含まれます。これは、α1アンチトリプシンの欠乏により、慢性の抑制されない組織分解につながる常染色体共優性遺伝疾患です。これにより、特に肺組織の劣化が起こり、最終的には肺気腫の特徴的な症状が現れます。[ 12 ]証拠によると、タバコの煙は、エラスターゼとの結合に不可欠な残基であるα1アンチトリプシンのメチオニン358（24アミノ酸のシグナルペプチドを含む処理前の形では382）の酸化をもたらす可能性があり、これがタバコの喫煙（または受動喫煙）が肺気腫を引き起こす主なメカニズムの1つであると考えられています。A1ATは肝臓で発現するため、タンパク質をコードする遺伝子の特定の変異により、ミスフォールディングや分泌障害が生じ、肝硬変につながる可能性があります。

極めて稀なP i型であるP iピッツバーグは、変異（ Met 358 Arg ）により、アンチトロンビン（類似のセルピン）として機能します。この変異を持つ1名が出血性素因で死亡したとの報告があります。[ 14 ]

肝生検では、門脈周囲肝細胞内にPAS陽性球が豊富に存在することがわかります。

関節リウマチ（RA）患者は、滑液中のA1ATのカルバミル化体に対する自己抗体を産生することが分かっています。これは、A1ATが肺以外で抗炎症作用または組織保護作用を発揮している可能性を示唆しています。これらの抗体は、より重篤な病態と関連しており、発症の数年前から観察可能であり、関節痛患者におけるRAの発症を予測できる可能性があります。そのため、カルバミル化A1ATは現在、RAの抗原バイオマーカーとして開発されています。 [ 15 ]

分析

A1AT分析の最新手法については、「Alpha-1 Antitrypsin. Methods in Molecular Biology. Edited by Cynthia L. Bristow. New York: Humana, 2023. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3605-3」に詳細に記述されています。

A1ATの血中濃度の基準範囲は0.9～2.3 g/L（米国では基準範囲はmg/dLまたはマイクロモルで表される）であるが、急性炎症時には濃度が何倍にも上昇することがある。[ 16 ]

血清中のA1AT濃度は、A1ATに結合する抗体を添加し、比濁法を用いてA1AT濃度を測定することで最も一般的に測定されます。その他の検出方法としては、酵素結合免疫吸着法や放射状免疫拡散法などがあります。

A1AT表現型の決定には様々な分析法が用いられます。タンパク質電気泳動は不正確であるため、A1AT表現型はpH範囲4.5～5.5での等電点電気泳動（IEF）によって分析されます。この方法では、タンパク質はpH勾配における等電点または電荷に従ってゲル内を移動します。

正常なA1ATは、IEFゲルの中心に向かって移動するため、Mと呼ばれます。他の変異体は機能が低く、Mバンドの近位側か遠位側かによってALまたはNZと呼ばれます。IEF上に逸脱したバンドが存在する場合、α1アンチトリプシン欠乏症の存在を示唆する可能性があります。同定された変異の数はアルファベットの文字数を超えているため、この分野における最近の発見のほとんどには、前述のピッツバーグ変異のように、下付き文字が付けられています。

すべての人間はA1AT遺伝子のコピーを2 つ持っているため、遺伝子の異なる 2 つのコピーを持つヘテロ接合体では電気泳動で 2 つの異なるバンドが表示されることがあります。ただし、遺伝子の発現を無効にする 1 つのヌル変異体を持つヘテロ接合体では 1 つのバンドしか表示されません。

血液検査の結果では、IEF の結果はP i MM のように表記されます。ここで、P i はプロテアーゼ阻害剤を表し、「MM」はその患者のバンドパターンです。

血中のα1アンチトリプシン濃度は遺伝子型によって異なります。変異体の中には、適切に折り畳まれずプロテアソームによって分解されるものもあれば、重合する傾向があり小胞体に留まるものもあります。一般的な遺伝子型の血清濃度は以下のとおりです。

他にも珍しい形態が報告されており、全部で 80 種類以上の変種が存在します。

医療用途

アルファ1アンチトリプシン
臨床データ
商号アララスト、ゼマイラ、グラシア 他[ 17 ]
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
投与経路静脈内
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • α-1-プロテアーゼ阻害剤
CAS番号
ドラッグバンク
ケムスパイダー
  • なし
ユニイ
チェムブル
PDBリガンド
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.029.919
化学および物理データ
式C 2001 H 3130 N 514 O 601 S 10
モル質量44 324 .65  g·mol −1
  （確認する）

アルファ1アンチトリプシン濃縮液は、献血者の血漿から調製されます。米国食品医薬品局（FDA）は、ヒト血漿由来の4種類のアルファ1アンチトリプシン製剤（プロラストン、ゼマイラ、グラシア、アララスト）の使用を承認しています。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]これらの製品は、静脈内A1AT増強療法に使用され、患者1人あたり年間最大10万ドルの費用がかかります。[ 31 ]これらの製品は、週1回60 mg/kgの用量で静脈内投与されます。高用量でも追加効果は得られませんが、休暇などによる週1回の投与中断に備えて使用することができます。[ 32 ]

α1-プロテアーゼ阻害剤（レスプリザ）は、2015年8月に欧州連合で医療用として承認されました。 [ 30 ]これは、重度のα1-プロテアーゼ阻害剤欠損症（例：遺伝子型PiZZ、PiZ（null）、Pi（null、null）、PiSZ）と診断された成人の肺気腫の進行を遅らせるための維持療法として適応があります。[ 30 ]患者は、最適な薬物療法および非薬物療法を受けており、α1-プロテアーゼ阻害剤欠損症の治療経験のある医療専門家による評価で進行性肺疾患の証拠（例：予測される1秒量（FEV1）の低下、歩行能力の低下、増悪回数の増加）を示している必要があります。[ 30 ]

最も一般的な副作用は、めまい、頭痛、呼吸困難（息切れ）、吐き気などです。[ 30 ]治療中にアレルギー反応が観察されており、その一部は重篤でした。[ 30 ]

エアロゾル化によるA1AT増強療法は研究中です。これは、精製されたヒトA1ATを肺に吸入し、下気道に捕捉するものです。しかし、吸入されたA1ATは、エラスターゼ障害が生じる肺のエラスチン線維に到達しない可能性があります。現在、さらなる研究が進行中です。[ 33 ]組換えα1アンチトリプシンはまだ医薬品として利用可能ではありませんが、開発中です。[ 34 ]

歴史

アクセルソンとローレルは1965年に初めてA1ATの対立遺伝子変異が疾患を引き起こす可能性を調査した。[ 35 ]

参照

参考文献

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さらに読む

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