ウィルソン病タンパク質

ATP7B
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスATP7B、PWD、WC1、WD、WND、ATPase銅輸送β
外部IDオミム: 606882 ; MGI : 103297 ;ホモロジーン: 20063 ;ジーンカード: ATP7B ; OMA : ATP7B - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

540

11979

アンサンブル

ENSG00000123191

ENSMUSG00000006567

ユニプロット

P35670

Q64446

RefSeq (mRNA)

NM_000053 NM_001005918 NM_001243182 NM_001330578 NM_001330579

NM_007511

RefSeq（タンパク質）

NP_031537 NP_001390638

場所（UCSC）13章: 51.93 – 52.01 Mb8章: 22.48 – 22.55 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集
人体における銅の生理学的経路。Cu =銅、CP =セルロプラスミン、ATP7Bタンパク質は肝細胞にあります。
ATP7Bタンパク質の構造的特徴の簡略モデル。Cu = 銅結合モチーフ

ウィルソン病タンパク質（WND ）は、 ATP7Bタンパク質とも呼ばれ、 ATP7B遺伝子によってコードされる銅輸送性P型ATPaseです。ATP7Bタンパク質は肝臓と脳のトランスゴルジ体ネットワークに局在し、過剰な銅を胆汁と血漿に排出することで体内の銅濃度のバランスを保ちます。ATP7B遺伝子の遺伝性疾患は、銅が組織に蓄積し、神経学的または精神医学的問題や肝疾患を引き起こすウィルソン病を引き起こす可能性があります。

遺伝子

ウィルソン病タンパク質は、ヒト13番染色体上に位置する約80 KbのATP7B遺伝子と関連しており、21のエクソンから構成されています。ATP7B遺伝子によって転写されるmRNAは7.5 Kbの大きさで、1465アミノ酸からなるタンパク質をコードしています。[ 5 ]

この遺伝子はP型陽イオン輸送ATPaseファミリーのメンバーであり、複数の膜貫通ドメイン、ATPaseコンセンサス配列、ヒンジドメイン、リン酸化部位、および少なくとも2つの推定銅結合部位を持つタンパク質をコードしています。このタンパク質はモノマーとして機能し、肝臓からの銅の胆汁への排出のように、銅を細胞外に排出します。異なる細胞局在を示す異なるアイソフォームをコードする代替転写スプライスバリアントが特徴付けられています。[ 6 ]ウィルソン病は様々な変異によって引き起こされます。一般的な変異の一つは、一塩基対変異H1069Qです。[ 5 ]

構造

ATP7Bタンパク質は銅輸送P型ATPaseであり、ヒト肝癌細胞株で165 KDaの膜タンパク質として合成され、 [ 5 ]メンケス病関連タンパク質ATP7Aと57%相同性がある。[ 7 ]

ATP7Bはいくつかのドメインで構成されています。

膜貫通セグメント6のCPCモチーフ（Cys-Pro-Cys）は、このタンパク質が重金属輸送ATPaseであることを特徴づける。[ 8 ]

銅結合モチーフは、亜鉛（Zn(II)）、カドミウム（Cd(II)）、金（Au(III)）、水銀（Hg(II)）などの他の遷移金属イオンに対しても高い親和性を示します。しかし、銅は低濃度では亜鉛との結合親和性を低下させ、濃度の上昇に伴い銅との結合親和性を劇的に増加させることで、モチーフと銅との強力な結合を確保します。[ 8 ]

P型ATPaseであるATP7Bは、 DKTGTモチーフ内の重要な保存アスパラギン酸（D）残基を自己リン酸化します。タンパク質へのATP結合が反応を開始し、銅が膜貫通領域に結合します。次に、DKTGTモチーフ内のアスパラギン酸残基でリン酸化が起こり、銅が放出されます。その後、アスパラギン酸残基の脱リン酸化によってタンパク質は回復し、次の輸送に備えます。[ 9 ]

関数

ATP7Bタンパク質の大部分は肝細胞のトランスゴルジ体ネットワーク（TGN）に存在し、相同タンパク質であるATP7Aとは異なる。[ 10 ]少量のATP7Bが脳に存在している。[ 11 ]

銅輸送タンパク質として、主要な機能の一つは、ゴルジ体中の銅依存性酵素（例えば、セルロプラスミン（CPN））に銅を輸送することである。[ 10 ]

人体において、肝臓は余分な銅の除去を含む銅の調節において重要な役割を果たしている。[ 10 ] ATP7Bは、銅を血漿に分泌し、胆汁中に排泄するという2つの方法で銅除去プロセスの生理学的経路に関与している。[ 7 ]

相互作用

アトックス1

ATP7Bは、細胞質タンパク質抗酸化因子1銅シャペロン（ATOX1）から銅を受け取ります。 [ 5 ]このタンパク質は肝臓でATP7Bを直接標的とし、銅を輸送します。ATOX1は細胞質からATP7Bの金属結合ドメインへ銅を輸送し、ATP7Bの触媒活性を制御します。[ 12 ]

ATOX1のいくつかの変異は銅の経路を遮断し、ウィルソン病を引き起こす可能性がある。[ 12 ]

GLRX

ATP7Bはグルタレドキシン-1 （GLRX）と相互作用する。その後の輸送は、GLRXの触媒作用による分子内ジスルフィド結合の還元を通じて促進される。[ 13 ]

ウィルソン病との関連

ウィルソン病は、肝臓内に銅が蓄積することでミトコンドリアの損傷と細胞破壊が起こり、肝疾患の症状を呈する病気です。その後、胆汁中への銅の排泄が減少するため、尿中の銅濃度が上昇し、腎臓に問題が生じます。そのため、ウィルソン病の症状は、腎臓病や神経疾患など、多岐にわたります。[ 12 ]主な原因は、 ATP7B遺伝子における一塩基対変異、欠失、フレームシフト、スプライスエラーによる ATP7Bの機能不全です[ 12 ]。[ 5 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000123191 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000006567 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c d e f g h i j寺田 憲治, Schilsky ML, Miura N, Sugiyama T (1998年10月). "ATP7B (WND) タンパク質".国際生化学・細胞生物学誌. 30 (10): 1063– 1067. doi : 10.1016/S1357-2725(98)00073-9 . PMID 9785470 . 
  6. ^ 「Entrez Gene: ATP7B ATPase、Cu++ 輸送、ベータポリペプチド」。
  7. ^ a b Harris ED (2000). 「細胞内銅輸送と代謝」. Annual Review of Nutrition . 20 : 291–310 . doi : 10.1146/annurev.nutr.20.1.291 . PMID 10940336 . 
  8. ^ a b Bertini I, Gray H, Stiefel E, Valentine J (2006).生物無機化学：構造と反応性. カリフォルニア州サウサリート: University Science Books. ISBN 978-1-891389-43-6。
  9. ^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (2010年8月). 「細胞内銅分布：機械論的システム生物学アプローチ」 .細胞および分子生命科学. 67 (15): 2563– 2589. doi : 10.1007/s00018-010-0330- x . PMC 11115773. PMID 20333435. S2CID 41967295 .   
  10. ^ a b c Lutsenko S, LeShane ES, Shinde U (2007年7月). 「ヒト銅輸送ATPaseの制御に関する生化学的基礎」 .生化学・生物理学アーカイブ. 463 (2): 134– 148. doi : 10.1016/j.abb.2007.04.013 . PMC 2025638. PMID 17562324 .  
  11. ^ Crisponi G, Nurchi VM, Fanni D, Gerosa C, Nemolato S, Faa G (2010年4月). 「銅関連疾患：化学から分子病理学へ」.錯体化学レビュー. 254 ( 7–8 ): 876–889 . doi : 10.1016/j.ccr.2009.12.018 .
  12. ^ a b c d Cox DW, Moore SD (2002年10月). 「銅輸送P型ATPaseとヒト疾患」. Journal of Bioenergetics and Biomembranes . 34 (5): 333– 338. doi : 10.1023/A:1021293818125 . PMID 12539960. S2CID 21471699 .  
  13. ^ Lim CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (2006年9月). 「メンケス病およびウィルソン病において欠陥のある銅ATPase（ATP7AおよびATP7B）のN末端とグルタレドキシンとの銅依存性相互作用」(PDF) . Biochemical and Biophysical Research Communications . 348 (2): 428– 436. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.07.067 . hdl : 10536/DRO/DU:30003772 . PMID 16884690.オリジナル(PDF)から2021年4月22日にアーカイブ. 2018年10月31日閲覧. 

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