アレクサンダー・ヴァルシャフスキー
ロシア系アメリカ人の生化学者
ヴァルシャフスキー（2007年）

アレクサンダー・J・ヴァルシャフスキー（ロシア語：Александр Яковлевич Варшавский、1946年モスクワ生まれ）は、ロシア系アメリカ人の生化学者・遺伝学者である。カリフォルニア工科大学（Caltech）のモーガン生物学教授を務めている。ヴァルシャフスキーは1977年にロシアを離れ、アメリカ合衆国に移住した。

彼の研究室は、当初はマサチューセッツ工科大学、後にカリフォルニア工科大学に所属し、1980年代に短寿命タンパク質における最初の分解シグナル（デグロン）とユビキチンシステムの生物学的基礎を発見しました。彼の現在の研究は、ユビキチンシステムとN-デグロン経路 に焦点を当てています。

教育と任命

ヴァルシャフスキーは、モスクワ大学（ロシア）で1970年に理学士号を取得し、モスクワ分子生物学研究所で1973年に博士号を取得しました。1973年から1977年まで、モスクワ分子生物学研究所でジュニアサイエンティストとして勤務し、その後、米国マサチューセッツ州ケンブリッジにあるMIT（マサチューセッツ工科大学）の教員（1977年から1991年）を務めました。1992年から2016年まで、カリフォルニア州パサデナにあるカリフォルニア工科大学（Caltech）生物学・生物工学部でハワード・スミッツ細胞生物学教授を務めました。2017年以降、 Caltechのトーマス・ハント・モーガン生物学教授を務めています。[1]

名誉会員

ヴァルシャフスキーは、アメリカ芸術科学アカデミー会員（1987年）、米国科学アカデミー会員（1995年）、アメリカ微生物学アカデミー会員（2000年）、アメリカ哲学協会会員（2001年）、アメリカ科学振興協会会員（2002年）、欧州分子生物学機構外国人会員（2001年）、欧州科学アカデミー外国人会員（2005年）である。[1] [2]

受賞歴

ヴァルシャフスキーは、国立衛生研究所の功労賞（1998年）、ノバルティス・ドリュー生物医学賞（1998年）、ガードナー国際賞（カナダ、1999年）、スローン癌研究賞（2000年）、アルバート・ラスカー基礎医学研究賞（2000年）、シュビッツ癌研究賞（2000年）、ホッペ・ザイラー賞（ドイツ、2000年）、パサロウ癌研究賞（2001年）、ウルフ医学賞（イスラエル、2001年）、マックス・プランク賞（ドイツ、2001年）、マスリー賞（2001年）、メルク賞（2001年）、ホロヴィッツ賞（2002年）、ウィルソンメダル（2004年）、スタイン・アンド・ムーア賞（2005年）、マーチ・オブ・ダイムズ発生生物学賞（2006年）を受賞しました。グリフューエル癌研究賞（フランス、2006年）、ガニャ・ファン・ヘック賞（ベルギー、2006年）、ワインスタイン癌研究賞（2007年）、シュライデンメダル（ドイツ、2007年）、ゴッサム癌研究賞（2008年）、ヴィルチェク生物医学賞（2010年）、BBVA生物医学賞（スペイン、2001年）、オットー・ワールブルク賞（ドイツ、2012年）、キング・ファイサル科学賞（サウジアラビア、2012年）、生命科学ブレークスルー賞（2014年）、アルバニー医学賞（2014年）、フランス科学アカデミー大賞（フランス、2016年）、ヴィーラント賞（ドイツ、2017年）、国際生化学分子生物学連合IUBMBメダル生物学（2019年）、分子医学におけるデブレツェン賞（ハンガリー、2022年）、基礎科学におけるホープ賞（2023年）、がん研究におけるホッグ賞（2023年）を受賞。[1] [2] ポール・ヤンセン博士生物医学研究賞（2024年）[3]

ユビキチン分野への貢献

1986年、ヴァルシャフスキー研究室は短寿命タンパク質の最初の分解シグナル（デグロン）を発見し、分析しました。[4] [5] [6]現在では標準用語となっている「デグロン」は、1991年にヴァルシャフスキーによって導入されました。1984年から1990年にかけて、ヴァルシャフスキー研究室はユビキチンシステムの生物学的基礎を発見しました。[4] [5] [6] [7] [ 8 ] [9]ユビキチンと制御されたタンパク質分解の分野は、1978年から1990年にかけての相補的な発見を通じて1980年代に創設され、それまで知られていなかった3つの事実が明らかになりました。これらの事実の最初のセット（以下の項目1）は、テクニオン（イスラエル、ハイファ）のA.ハーシュコ研究所によって発見されました（文献[10]でレビューされています）。他の2つのセット（以下の項目2と3）は、当時マサチューセッツ工科大学（マサチューセッツ州ケンブリッジ）にあったヴァルシャフスキー研究所によって発見されました。[4] [5] [6] [7] [8] [9]

(1) A. CiechanoverとA. Hershkoは、76残基のタンパク質であるユビキチンが細胞抽出物中で他のタンパク質と共有結合していることを実証した。これは哺乳類の網状赤血球抽出物中のATP依存性タンパク質分解に関与する新しいタンパク質修飾である（文献[10]でレビューされている）。網状赤血球抽出物中の試験タンパク質がユビキチン化されると、そのタンパク質は抽出物中で短命になった。Hershko、Ciechanover、Roseとその同僚は、ユビキチン-タンパク質結合がE1、E2、およびE3と呼ばれる酵素のカスケードによって媒介されることも発見した。これらの研究は、無細胞（in vitro）抽出物と単離されたE1-E3酵素を使用して行われた。[10] 1980年代初頭当時、ユビキチンシステムの生理学的意義とその特定の生物学的機能はまだ不明であった。

（2）1986年、Varshavsky研究室は、ユビキチン化（ユビキチン-タンパク質結合）の生体内選択性が、細胞タンパク質中の分解シグナル（デグロン）によって決定されることを明らかにした。[4] [5] [6] [7] [8] [9] N末端デグロンはN-デグロンと呼ばれ、最初に発見された分解シグナルであった。N-デグロンを有するタンパク質を選択的に破壊するユビキチン依存性タンパク質分解系は、N-デグロン経路と呼ばれる。2019年以前は、これらの系はN末端ルール経路と呼ばれていた。[4] [5] [6]

(3) 1984年から1990年にかけて、ヴァルシャフスキー研究室は、ユビキチン化が細胞タンパク質の生体内レベルを制御することを通じて、驚くほど広範な生物学的機能を持つことを発見しました。[4] [5] [6] [7] [8] [9]ヴァルシャフスキーと同僚は1984年に、生細胞におけるタンパク質分解の大部分はユビキチン化を必要とすることを実証しました。その後まもなく、彼らはユビキチン化の具体的な生物学的機能として、DNA修復（1987年）、細胞分裂周期（1988年）、ストレス応答（1987年）、タンパク質合成（1989年）、転写制御（1990年）などを初めて特定しました。[4] [5] [6] [7] [8] [9]さらに、Varshavsky 研究室は、MATalpha2 転写リプレッサーをユビキチン システムの最初の生理学的基質として特定し (1990 年)、ユビキチン前駆体をコードする最初の遺伝子をクローン化し (1984 ～ 1989 年)、特定の生物学的機能を持つ最初のユビキチン結合 (E2) 酵素を特定し (1987 ～ 1988 年)、ユビキチンの非タンパク質分解機能 (共翻訳シャペロンとしての活性) を発見し (1989 年)、UBP1-UBP3 と名付けた最初の脱ユビキチン化酵素をクローン化し、UBR1 と名付けた最初の特定の E3 ユビキチン リガーゼをクローン化しました (1990 年)。後者の進歩は、特に広範な分野を開拓しました。後の研究で、ヒトゲノムには600種類以上の異なるE3ユビキチンリガーゼがコードされていることが示されたためです。この多様なE3が、ユビキチンシステムの広範な機能範囲の基盤となっています。さらに、Varshavsky研究室は1989年に、初めて特異的な基質結合型ポリユビキチン鎖を発見し、1990年にはユビキチンシステムによるオリゴマータンパク質の分解におけるサブユニット選択性を実証しました（参考文献[4] [5] [6 ][7] [8] [9]およびそれらに含まれる参考文献）。

まとめると、1980年代にヘルシュコとヴァルシャフスキーの研究室が行った相補的な発見（上記1～3）は、生体内におけるほとんどのタンパク質の制御において、タンパク質分解が転写や翻訳による制御と同等に重要であるという現代的なパラダイムを生み出した。ユビキチンシステムの機能範囲が非常に広く、がんや神経変性症候群から免疫異常、先天性欠損症を含むその他の疾患に至るまで、ユビキチン依存的なプロセスが疾患において様々な形で機能不全に陥る可能性があることを考えると、生物学的回路に関する理解に生じた変化は医学に大きな意味を持つ。[5] [6] [9] [10]

Varshavskyらは、その後数十年（1990年から現在まで）にわたり、ユビキチンシステムの研究を継続し、特にNデグロン経路に着目しました。これらの経路の機能は多岐にわたり、ミスフォールドタンパク質の選択的破壊、酸素、ヘム、短鎖ペプチド、一酸化窒素などの特定化合物の感知、DNA転写、複製、修復、染色体の接着・分離の制御、ペプチド輸送、減数分裂、シャペロン、細胞骨格タンパク質、糖新生、オートファジー、アポトーシス、獲得免疫および自然免疫、心血管系の発達、神経発生、精子形成、概日リズムの制御、がん、神経変性、免疫異常などのヒト疾患への多様な関与、細菌における多様な役割などが挙げられます。植物においては、種子の発芽や酸素/NOの感知など、多くの機能を果たす（参考文献[5] [6] [9] [10] [11] [12] [13]およびそこに引用されている参考文献）。

ユビキチン分野以外への貢献

1. 1978年から1979年にかけて、染色体においてヌクレオソームが欠乏し、ヌクレアーゼに対して過敏な領域が初めて発見された。このような「露出した」染色体領域は、転写プロモーター、組換えホットスポット、そしてDNA複製起点に特徴的なものである。[2] [5]

2. 1980年から1981年にかけて、染色体の凝集／分離の最初の経路が発見されました。これは、DNA複製中に多重に絡み合った（多重連鎖化した）姉妹染色分体の形成と、その後のタイプ2 DNAトポイソメラーゼによる段階的な脱連鎖化を伴うものです。[2] [5]

3. 2007年に提唱されたアイデアは、がん細胞に特徴的なDNAの欠失（および頻度の低い挿入）を、がん特有の非復帰的標識として利用することで、腫瘍の進行に影響されないがんの選択的治療を可能にするというものである。[13] [14]

4. 睡眠の分子的原因に関する検証可能な仮説は、フラグメント生成（FG）仮説と呼ばれています。[15] FG仮説によれば、睡眠の分子的原因は、覚醒中に多数の細胞外および細胞内のタンパク質サイズのタンパク質フラグメントが生成されることに起因します。これらのフラグメントは一時的に有益である場合もありますが、その多様で累積的な影響により、脳や他の臓器の機能を阻害することもあります。FG仮説は、睡眠が進化した理由の少なくとも一部は、覚醒中に数百種類の異なるタンパク質フラグメントが過剰に生成されること（除去速度が不十分であることによる）を抑えるためであると主張しています。FG仮説は、利用可能な実験的証拠と一致していますが、検証はまだ行われていません。[15]

5. 遺伝学的および生化学的方法の発明（1980-2017年）（参考文献[2] [5] [9]およびその中の参考文献を参照）

(i) DN​​A複製/多重連鎖中間体の2次元電気泳動マッピング法（1980～1981年）。

(ii) 1982年に行われた二次元ハイブリダイゼーション法を用いたヌクレオソームマッピング。

(iii) 1986年に開発されたユビキチン融合技術。この技術により、生体内で目的のタンパク質のN末端残基を露出させることが可能になった。遺伝暗号の仕組みにより、すべての新生タンパク質はN末端メチオニン残基を有しており、成熟タンパク質ではこの残基が保持されるか除去されるかのどちらかである。ユビキチン融合技術は、N末端メチオニン残基の除去と保持という内因的なルールを「回避」することを可能にする。

(iv) クロマチン免疫沈降（ChIP）アッセイ、1988年。ChIPの改良版は、染色体タンパク質の生体内位置のマッピングに使用されています。

(v) 1988年に発見された、新規かつ一般的に適用可能な条件付き表現型 である重水 ( D 2 O ) に対する過敏症を引き起こす多くの (ほとんどの) 遺伝子の変異。

(vi) 温度感受性変異体を生成するための熱活性化Nデグロン、1994年。

(vii) 1994年に、生体内でのタンパク質相互作用を検出するためのスプリットユビキチン法が開発されました。スプリットユビキチン技術の中心的なアイデアにより、スプリットGFP、スプリットラクタマーゼ、スプリットCas9 CRISPRヌクレアーゼ、その他多くのスプリットタンパク質センサーやエフェクターなどの単一サブユニットスプリットタンパク質の分野が開拓されました。

(viii) ユビキチン転座アッセイ（1994年）、細胞膜を介したタンパク質転座の特定のメカニズムと速度論を生体内で解析する。

(ix) ユビキチンサンドイッチ法、2000年。ユビキチン融合と複数のタンデムレポーターを使用して、生体内での共翻訳タンパク質分解を検出および測定します。

(x) サブユニットデコイ技術（2013年）、オリゴマータンパク質のサブユニット化学量論の生体内調節を解析するため。

(xi) プロモーターリファレンス技術、2017年。生体内でのタンパク質分解を測定するためのこのリファレンスベースの方法は、RNAアプタマーを使用し、追跡分解アッセイにおけるグローバル翻訳阻害剤の必要性を回避します。

1. Alexander Varshavsky、カリフォルニア工科大学 (Caltech) (https://www.bbe.caltech.edu/people/alexander-varshavsky)。

2. Varshavsky, A.「(2022) 人生と仕事についてのインタビュー、David Zierler氏、Caltech Heritage Project」。( https://heritageproject.caltech.edu/interviews-updates/alexander-varshavsky) 。

3. Bachmair, A., Finley, D., Varshavsky, A. (1986) 「タンパク質の生体内半減期はN末端残基の関数である」Science 234: 179–186. doi : 10.1126/science.3018930 .

4. Varshavsky, A. (2008) タンパク質分解による細胞制御の発見. Journal of Biological Chemistry 283: 34469-34489. doi : 10.1074/jbc.x800009200 .

5. Varshavsky, A. (2019)「タンパク質分解におけるN-デグロン経路とC-デグロン経路」米国科学アカデミー紀要116:358–366. doi : 10.1073/pnas.1816596116 .

6. Jentsch, S., McGrath, JP, Varshavsky, A. (1987) 酵母DNA修復遺伝子RAD6はユビキチン結合酵素をコードする. Nature 329: 131-134. doi : 10.1038/329131a0 .

7. Johnson, ES, Gonda, DK, Varshavsky, A. (1990) 短寿命タンパク質のシス-トランス認識とサブユニット特異的分解Nature 346: 287-291. doi : 10.1038/346287a0 .

8. Varshavsky, A. (2014). 「ユビキチンシステムの生物学の発見」米国医師会雑誌 (JAMA) 311: 1969. doi : 10.1001/jama.2014.5549.

9. Hershko, A. Ciechanover, A., Varshavsky, A. (2000) ユビキチンシステム. Nature Medicine 6: 1073-1081. doi : 10.1038/80384 .

10. Oh, JH, Hyun, JY, Chen, SJ, Varshavsky, A. (2020)「Arg/N-デグロン経路の5つの酵素が標的複合体を形成する：スーパーチャネリングの概念」米国科学アカデミー紀要117 (20): 10778-10788. doi : 10.1073/pnas.2003043117 .

11. Vu, TTM, Mitchell, DC, Gygi, SP, Varshavsky, A. (2020)「Arg/N-デグロン経路は転写因子を標的とし、特定の遺伝子を制御する」米国科学アカデミー紀要117: 31094-31104. doi :10.1073/pnas.2020124117

12. Varshavsky, A. (2007) 「不在を標的に：ホモ接合性DNA欠失は癌治療における不変の指標となる」米国科学アカデミー紀要 104: 14935-14940. doi : 10.1073/pnas.0706546104 .

13. Varshavsky, A., Lewis, K., Chen, SJ (2023). がんにおけるDNA欠失とその治療への応用の可能性. BioEssays 45. doi : 10.1002/bies.202300051.

14. Varshavsky, A. (2019) 睡眠の原因：タンパク質断片、センチネルの概念、そしててんかんとの関連について. Proceedings of the National Academy of Sciences 116: 10773-10782. doi : 10.1073/pnas.1904709116 .

参考文献

  1. ^ abc 「アレクサンダー・ヴァルシャフスキー、カリフォルニア工科大学（Caltech）」www.bbe.caltech.edu . 2023年12月11日閲覧。
  2. ^ abcde 「アレクサンダー・ヴァルシャフスキー、生化学者および遺伝学者」。ヘリテージ・プロジェクト。2022年7月11日。 2023年12月11日閲覧。
  3. ^ 「ジョンソン・エンド・ジョンソン、RNAとタンパク質の分解制御におけるイノベーションを称え、2024年度ポール・ヤンセン博士生物医学研究賞を授与」JNJ.com 2024年10月7日 2024年10月8日閲覧。
  4. ^ abcdefgh Bachmair, A.; Finley, D.; Varshavsky, A. (1986). 「タンパク質の生体内半減期はそのN末端残基の関数である」 . Science . 234 (4773): 179– 186. doi :10.1126/science.3018930. PMID  3018930.
  5. ^ abcdefghijklm Varshavsky, A. (2008). 「タンパク質分解による細胞制御の発見」. Journal of Biological Chemistry . 283 (50): 34469– 34489. doi : 10.1074/jbc.X800009200 . PMC 3259866. PMID  18708349 . 
  6. ^ abcdefghij Varshavsky, A. (2019). 「タンパク質分解におけるN-デグロンとC-デグロン経路」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 116 (2): 358– 366. Bibcode :2019PNAS..116..358V. doi : 10.1073/pnas.1816596116 . PMC 6329975. PMID  30622213 . 
  7. ^ abcdef Jentsch, S.; McGrath, JP; Varshavsky, A. (1987). 「酵母DNA修復遺伝子RAD6はユビキチン結合酵素をコードする」 . Nature . 329 (6135): 131– 134. Bibcode :1987Natur.329..131J. doi :10.1038/329131a0. PMID  3306404. S2CID  4317877.
  8. ^ abcdef Johnson, ES; Gonda, DK; Varshavsky, A. (1990). 「短寿命タンパク質のシス-トランス認識とサブユニット特異的分解」 . Nature . 346 (6281): 287– 291. Bibcode :1990Natur.346..287J. doi :10.1038/346287a0. PMID  2165217. S2CID  4321710.
  9. ^ abcdefghi Varshavsky, A. (2014). 「ユビキチンシステムの生物学の発見」 . JAMA . 311 (19): 1969– 1970. doi :10.1001/jama.2014.5549. PMID  24846030.
  10. ^ abcde Hershko, A.; Ciechanover, A.; Varshavsky, A. (2000). 「ユビキチンシステム」 . Nature Medicine . 6 (10): 1073– 1081. doi :10.1038/80384. PMID  11017125. S2CID  25244378.
  11. ^ Oh, JH; Hyun, JY; Chen, SJ; Varshavsky, A. (2020). 「Arg/N-デグロン経路の5つの酵素が標的複合体を形成する：スーパーチャネリングの概念」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 117 (20): 10778– 10788. Bibcode :2020PNAS..11710778O. doi : 10.1073/pnas.2003043117 . PMC 7245096. PMID  32366662 . 
  12. ^ Vu, TTM; Mitchell, DC; Gygi, SP; Varshavsky, A. (2020). 「Arg/N-デグロン経路は転写因子を標的とし、特定の遺伝子を制御する」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 117 (49): 31094– 31104. Bibcode :2020PNAS..11731094V. doi : 10.1073/pnas.2020124117 . PMC 7733807. PMID  33229537 . 
  13. ^ ab Varshavsky, A. (2007). 「不在を標的とする：ホモ接合性DNA欠失は癌治療における不変の指標となる」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 104 (38): 14935– 14940. doi : 10.1073/pnas.0706546104 . PMC 1986591. PMID  17846424. 
  14. ^ Varshavsky, A.; Lewis, K.; Chen, SJ (2023). 「がんにおけるDNA欠失とその治療への応用可能性」BioEssays . 45 (7) e2300051. doi :10.1002/bies.202300051. PMC 11102808 . PMID  37166062. S2CID  258617479. 
  15. ^ ab Varshavsky, A. (2019). 「睡眠の原因について：タンパク質断片、センチネルの概念、そしててんかんとの関連」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 116 (22): 10773– 10782. Bibcode :2019PNAS..11610773V. doi : 10.1073/pnas.1904709116 . PMC 6561186. PMID  31085645 . 

注記

  • カリフォルニア工科大学のバイオ
  • ゴッサム賞
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