APOA5

APOA5
識別子
エイリアス	APOA5、APOAV、RAP3、アポリポタンパク質A5
外部ID	オミム: 606368 ; MGI : 1913363 ;ホモロジーン: 14197 ;ジーンカード: APOA5 ; OMA : APOA5 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 11番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 11q23.3 始める 116,789,367 bp [ 1 ] 終わり 1億1679万2420bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 9番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 9|9 A5.2 始める 46,179,931 bp [ 2 ] 終わり 46,183,217 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 肝臓の右葉 膵臓の体 生殖腺 腸上皮 尿路 血 子宮壁 海馬形成 腎臓 子宮筋層 上位の表現 肝臓の左葉 胆嚢 卵黄嚢 性的に未熟な生物 胚 胚 回腸上皮 腓腹筋の内側頭 帯状回 胸郭横隔膜 より多くの参照表現データ バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 ヘパリン結合 リポタンパク質粒子受容体結合 ホスファチジルコリン結合 リポタンパク質リパーゼ活性化因子活性 リパーゼ結合 リパーゼ活性化活性 低密度リポタンパク質粒子受容体結合 コレステロール結合 酵素結合 酵素活性化活性 ホスファチジルコリンステロールO-アシルトランスフェラーゼ活性化活性 リン脂質結合 コレステロール転移活性 脂質結合 細胞成分 血液微粒子 カイロミクロン 超低密度リポタンパク質粒子 細胞外領域 低密度リポタンパク質粒子 高密度リポタンパク質粒子 細胞外空間 小胞体腔 生物学的プロセス ニューロン投射再生 受容体を介したエンドサイトーシスの正の調節 脂質輸送 トリグリセリド分解プロセスの正の調節 組織再生 コレステロールエステル化の正の制御 リン脂質の排出 脂質分解プロセスの正の調節 リポタンパク質リパーゼ活性の正の調節 高密度リポタンパク質粒子集合体 脂肪酸生合成プロセスの正の調節 トリグリセリドの分解プロセス 腸管コレステロール吸収の調節 コレステロールの排出 コレステロールの生合成プロセス コレステロール恒常性 アシルグリセロールの恒常性 超低密度リポタンパク質粒子のリモデリングの正の制御 ホスファチジルコリン代謝プロセス トリグリセリド代謝プロセス トリグリセリドリッチリポタンパク質粒子のリモデリング トリグリセリド恒常性 コレステロール逆輸送 脂質代謝プロセスの調節 リポタンパク質代謝プロセス 翻訳後タンパク質修飾 コレステロール輸送の調節 超低密度リポタンパク質粒子のリモデリング 脂質生合成プロセスの正の調節 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 116519 66113 アンサンブル ENSG00000110243 ENSMUSG00000032079 ユニプロット Q6Q788 Q8C7G5 RefSeq (mRNA) NM_052968 NM_001166598 NM_001371904 NM_080434 NM_001348095 RefSeq（タンパク質） NP_001160070 NP_443200 NP_001358833 NP_536682 NP_001335024 場所（UCSC） 11章: 116.79 – 116.79 Mb 9章: 46.18 – 46.18 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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アポリポタンパク質 AVは、ヒトでは11 番染色体のAPOA5遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}肝臓で顕著に発現します。^{[ 8 ]}この遺伝子によってコードされるタンパク質はアポリポタンパク質であり、冠動脈疾患の主要な危険因子である血漿トリグリセリド値の重要な決定因子です。これは、VLDL、HDL、カイロミクロンを含むいくつかのリポタンパク質分画の成分です。アポ A-V は、LDL-R 遺伝子ファミリーの受容体と相互作用することでリポタンパク質代謝に影響を与えると考えられています。^{[ 9 ]}リポタンパク質レベルとの関連を考慮すると、APOA5 はメタボリックシンドロームに関与しています。^{[ 10 ]} APOA5遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連する27 のSNPの 1 つも含まれています。^{[ 11 ]}

発見

アポリポタンパク質A5遺伝子（APOA5、遺伝子ID 116519、OMIMアクセッション番号 – 606368）は、もともとヒトとマウスのDNAの比較配列解析によって、アポリポタンパク質APOA1/APOC3/APOA4/APOA5遺伝子クラスターの最後のメンバーとして発見され、ヒト11番染色体の11q23の位置に位置していました。^{[ 5 ]} 2つのマウスモデル（APOA5トランスジェニックマウスとAPOA5ノックアウトマウス）の作成により、血漿トリグリセリドの決定におけるこの遺伝子の重要な役割が確認されました。トランスジェニックマウスでは血漿トリグリセリド値が低く、ノックアウトマウスでは高かったのに対し、血漿コレステロール値は両方の動物モデルで変化しませんでした。オランダのグループは同時に、肝再生の初期段階に関連するアポリポタンパク質として同一の遺伝子を記述しましたが、血漿トリグリセリド値の決定におけるその重要な役割については認識していませんでした。^{[ 6 ]}

構造

遺伝子

APOA5遺伝子は11番染色体の11q23に位置し、4つのエクソンと3つのイントロンから構成されています。^{[ 7 ] [ 12 ]}この遺伝子は交互ポリアデニル化部位を利用し、11q23染色体上のアポリポタンパク質遺伝子クラスターの近位に位置しています。^{[ 7 ]}

タンパク質

このタンパク質はアポリポタンパク質A1/A4/Eファミリーに属し、2つのコイルドコイルドメインを含む。^{[ 7 ]}全体として、APOA5は約60％のαヘリックス含有量を持つと予測されている。^{[ 6 ]}成熟したAPOA5タンパク質は366アミノ酸残基の長さに及び、そのうち23アミノ酸がシグナルペプチドをコードしている。^{[ 13 ]}前駆体の分子量は41 kDaと計算され、成熟したAPOA5タンパク質は39 kDaと計算された。^{[ 6 ]}

組織分布

ヒトでは、APOA5はほぼ肝臓組織でのみ発現している。^{[ 5 ]}小腸でもわずかに発現が検出されている。^{[ 14 ]}この遺伝子の選択的スプライシング変異体の存在については何もわかっていない。他のアポリポタンパク質と比較して、APOA5の血漿濃度は非常に低い（1 μg/mL未満）。^{[ 15 ]}これは、リポタンパク質粒子1個あたりのAPOA5分子が1個未満であることから、構造機能よりも触媒機能の方が大きいことを示唆している。APOA5は主にTGに富むリポタンパク質（カイロミクロンおよびVLDL）に関連し、HDL粒子上でも検出されている。

関数

APOA5は主に血漿トリグリセリド値に影響を与える働きをする。^{[ 16 ]}最初に提案されたメカニズムは、APOA5がリポタンパク質リパーゼ（トリグリセリド分解の重要な酵素）の活性化因子として機能し、このプロセスを通じてTGに富む粒子の代謝を促進するというものである。2番目は、APOA5が細胞膜や脂質に結合してVLDL粒子の生成と集合を阻害することで肝臓での生成を低下させることから、APOA5がVLDL粒子の分泌に及ぼす可能性のある影響である。^{[ 17 ]}最後に、3番目の可能性は、リポタンパク質残渣の肝臓での取り込みの促進と関係しており、APOA5が低密度リポタンパク質受容体ファミリーの異なるメンバーに結合することが示されている。^{[ 18 ]} TG低下効果に加えて、APOA5はHDL成熟とコレステロール代謝の調整にも重要な役割を果たしている。 APOA5レベルの上昇は、 VLDLから大きなHDL粒子へのコレステロールの偏りと関連していた。 ^{[ 19 ] [ 20 ]} APOA5 mRNAは肝臓再生中にアップレギュレーションされ、これはAPOA5が肝細胞増殖において機能していることを示唆している。^{[ 6 ]} APOA5はβ細胞におけるインスリン分泌を促進し、細胞表面のミッドカインはAPOA5のエンドサイトーシスに関与している可能性も報告されている。^{[ 21 ]}

遺伝子変異

APOA5遺伝子には、血漿TGレベルへの影響が広く確認されている重要なSNPがいくつかあるほか、稀な変異も報告されています。白人では、共通変異は主に3つのハプロタイプで遺伝し、これらのハプロタイプは2つのSNP、すなわちrs662799（T-1131>C、A-3>Gとほぼ完全なLDで、マイナーアレルは約50%の遺伝子発現低下と関連）とrs3135506（Ser19>Trp、C56>G、シグナルペプチドを変化させ、APOA5の血漿中への分泌に影響を与える）によって特徴付けられます。さらに、ハプロタイプの特徴付けには不要な共通変異が3つ（A-3>G、IVS+476 G>A、T1259>C）あります。共通APOA5アレルの集団頻度は、民族間で大きな差が見られます。例えば、rs66299(C)アレルの保因者は白人では約15％いるが、アジア人では頻度が40％から50％に達することもある。対照的に、Trp19アレルはアジア人集団では非常にまれ（保因者の1％未満）であるが、白人では一般的（保因者の約15％）。逆に、重要なSNP（rs2075291、G553T、Gly185>Cys）はアジア人の間で人口頻度が約5％で検出されているが、白人では非常にまれである。散発的な出版物では、Val153>Met（rs3135507、G457A）など、いくつかの一般的な多型に言及しており、血漿脂質との有意な性別依存的関連性も示唆している^{[ 22 ]}。APOA5遺伝子内のまれな変異体は、いくつかの異なる集団で説明されている。 「一般的な変異／稀なSNP」の中で、集団レベルで最も特徴づけられているものの一つが、Ala315>Val交換^{[ 23 ]}です。この変異は、当初は10 mmol/Lを超える極度のTG値を示す患者で検出されましたが、一般集団の約0.7%（主に正常TG値を示す個人）にも認められており、この変異の浸透率が低いことを示唆しています。ヒトAPOA5遺伝子には、他に20種類以上の稀な変異（変異）が報告されています。それらは、早期終止コドン、アミノ酸変化、挿入および欠失など、広範囲にわたります。これらの変異は一般的に高トリグリセリド血症と関連していますが、浸透率は通常100%ではありません。個々の変異は、ほとんどの場合、1家系でのみ発見されています^{[ 24 ] 。}

すべてのSNPがTGレベルに悪影響を及ぼすわけではありません。最近の報告では、サルデーニャ島民において、 APOA5遺伝子のミスセンス変異Arg282SerがTGレベルの低下と相関していることが示されています。著者らは、この点変異がこの集団におけるTG値の主要な調節因子であると考えています。^{[ 25 ]}

臨床的意義

ヒトでは、トリアシルグリセロールなどの血漿トリグリセリドは、心血管疾患^{[ 26 ]}だけでなく、癌、腎疾患、自殺、全死亡率など、他の関連する疾患の重要な危険因子として長い間議論されてきました。^{[ 27 ]} APOA5 遺伝子は、約 200 kbp のヒトとマウスの DNA の比較配列決定により、ヒト 11 番染色体の 11q23 に位置するアポリポタンパク質の遺伝子クラスターの最後のメンバーとして発見されました。2 つのマウス トランスジェニック マウス モデル (APOA5 トランスジェニックと APOA5 ノックアウト) により、血漿トリグリセリド値におけるこの遺伝子の重要な役割が確認されました。肥満とメタボリック シンドロームはどちらも血漿トリグリセリド値と APOA5 に密接に関連しています。最近のメタアナリシスでは、アジア人集団ではrs662799が、ヨーロッパ人集団ではrs3135506がメタボリックシンドロームの発症に大きく影響していることが示唆されている。^{[ 10 ] [ 28 ] [ 29 ]}さらに、rs662799と2型糖尿病のリスクに焦点を当てたメタアナリシスでは、アジア人集団では有意な関連性が示唆されているが、ヨーロッパ人集団ではそうではないことが示唆されている。^{[ 30 ] [ 31 ]}

リスク要因として

APOA5の血漿濃度は非常に低いにもかかわらず、この生化学的パラメータと心血管疾患（CVD）との潜在的な関連性を解析した研究がいくつかあります。この関連性については依然として議論の余地があり、CVD疾患患者におけるAPOA5の血漿濃度が高いことが、すべての研究で認められているわけではありませんが、一部の研究で認められています。^{[ 32 ] [ 33 ]}

血漿脂質と心血管疾患

アポリポタンパク質A5遺伝子（およびその変異体）の主な影響は、血漿トリグリセリド値です。マイナーアレル（C1131とTrp19）は、主に血漿トリグリセリド値の上昇と関連しています。入手可能な最も広範な情報は、特にrs662799 SNPに関連して、コーカサス人集団から得られています。ここでは、1つのマイナーアレルが、血漿TGレベルの約0.25 mmol/Lの上昇と関連しています。^{[ 34 ]}多数の研究によって確認されているわけではありませんが、同様の影響がTrp19アレルと関連しています。元の研究ではさらに、APOA5多型の血漿TGレベルへの最も強い影響はヒスパニック系で観察され、アフリカ系ではわずかな影響しか検出されないと説明されています。アジア人の間でも、血漿TGレベルへの影響はコーカサス人に見られるものと同様です。一般的に、研究では民族間で有意な差があり、場合によっては性別による関連もあることが示唆されています。^{[ 22 ] [ 35 ] [ 36 ]}

散発的な出版物では、APOA5 変異体が血漿 HDL コレステロールおよび非 HDL コレステロール レベルに与える弱いながらも重要な影響についても言及されています。

心筋梗塞

101件の研究を対象とした大規模メタアナリシス^{[ 34 ]}では、マイナーAPOA5アレル-1131Cの存在と冠動脈疾患のリスクとの関連が確認されました。オッズ比はCアレル1つにつき1.18でした。2番目に多いAPOA5多型であるSer19>Trpに関する研究ははるかに少ないものの、利用可能な研究では、血漿トリグリセリドへの影響はC-1131>Tと同様であることが示されています。しかしながら、マイナーTrpアレルもCVDリスクの上昇と関連しており、特にホモ接合体およびマイナーアレル（-1131Cと19Trpの両方）の保因者はCVDリスクが高いようです。^{[ 37 ]}

臨床マーカー

APOA5遺伝子を含む27遺伝子座の組み合わせに基づく多座位遺伝リスクスコア研究により、冠動脈疾患の発症および再発リスクが高く、スタチン療法による臨床的ベネフィットも高い個人が特定されました。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいています。^{[ 11 ]}

BMI、メタボリックシンドローム

肥満とメタボリックシンドロームはどちらも血漿トリグリセリド値と密接に関連しています。したがって、APOA5とBMIまたはメタボリックシンドロームとの関連性に注目するのは理解できます。既存の研究では、APOA5のマイナーアレルが肥満またはメタボリックシンドロームの発症リスク増加と関連する可能性があることが示されています。しかしながら、ゲノムワイド研究ではAPOA5がBMI値および／または肥満に関連する遺伝子であることが証明されておらず、その影響は臨床的に重要とは程遠いか、少なくとも状況に大きく依存する可能性があります。

栄養、活性、薬理遺伝学的関連

いくつかの研究では、一般的なAPOA5変異体と食習慣（多価不飽和脂肪酸摂取量、n-3系およびn-6系脂肪酸摂取量、総脂肪摂取量および総エネルギー摂取量、アルコール摂取量）、食事療法（エネルギー摂取量の低減）および／または身体活動介入、あるいは脂質異常症治療（スタチンまたはフェノフィブラートの使用）との相互作用による人体測定値（体重、BMI、WHRなど）または生化学的パラメータ（主に血漿脂質レベル）の変化に焦点を当てています。対象集団の異質性が高く、プロトコルや介入方法が異なるため、これらの研究を直接比較し、明確な結論を導き出すことは困難です。^{[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}しかし、注意すれば、マイナーな C-1131、Trp19、または T553 アレルの保因者は、場合によっては環境介入や薬理学的介入のプラスの影響を受けにくいと結論付けることができる。いくつかの論文では、血漿脂質の調節において、特に一般的な APOE (OMIM acc. No. 107741) の 3 つのアレル (E2、E3、および E4) 多型と APOA5 間の相互作用が重要であることが示唆されている。これらの場合、両遺伝子のマイナーアレル間の相互作用が重要であると思われる。一般集団では、特に女性において、APOE4 はマイナーな APOA5 rs662799 および rs3135506 アレルの影響を減弱させる可能性があると思われる。 APOEとAPOA5 Ser19˃Trpの相互作用は、III型高脂血症の発症に何らかの役割を果たしていると示唆されている。^{[ 44 ]} APOA5との相互作用が報告されているさらなる研究には、例えばFTO、リポタンパク質リパーゼ、USF-1、FEN-1の変異体が含まれる。これらの研究では、血漿脂質だけでなく、BMI値や高血圧にも焦点が当てられている。

その他の役割

APOA5バリアントの他の役割についても議論されているが、一般的にこれらの報告は1～2編の論文に過ぎず、肯定的な知見を示した最初の原著論文が二次出版で確認されることは通常ない。これらの論文は、様々なAPOA5バリアントが母体身長、胎児出生時長の延長、血漿C反応性タンパク質濃度、LDL粒子径、および止血マーカーとの関連性に及ぼす可能性のある影響に焦点を当てている。血漿濃度が非常に低いにもかかわらず、アポリポタンパク質A5内のバリアントは血漿トリグリセリド濃度の強力な決定因子である。3つのSNP（rs662799、rs3135506、rs3135507）のマイナーアレルは、心血管疾患のリスク増加と関連している。

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

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スタチン経路編集

1. インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます：「Statin_Pathway_WP430」。

参照

• アポリポタンパク質

注記

参考文献

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外部リンク

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さらに読む

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