カスパーゼ11
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.4.22.64 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
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マウスカスパーゼ11とそのヒト相同体であるカスパーゼ4およびカスパーゼ5は、自然免疫応答においてTLR4およびTLR3シグナル伝達によって活性化される哺乳類細胞内受容体プロテアーゼである。カスパーゼ11は非典型的インフラマソームとも呼ばれ、 TLR3 / TLR4 - TRIFシグナル伝達によって活性化され、グラム陰性細菌細胞壁の主要構成成分である細胞質リポ多糖（ LPS ）に直接結合する。LPSによるカスパーゼ11の活性化は、他のカスパーゼタンパク質の活性化を引き起こし、敗血症性ショック、ピロプトーシス、そして多くの場合、生物の死につながることが知られている。[ 1 ]
歴史
LPSは自然免疫応答の活性化因子として知られています。細胞外LPSは細胞表面受容体TLR4に特異的に結合します。TLR4へのLPSの結合は、MyD88およびTRIFシグナル伝達経路の開始を引き起こし、炎症誘発性分子およびサイトカインの発現につながります。これらの炎症性メディエーターは、LPSに対する過剰な免疫応答の結果として、宿主の毒性ショックおよび敗血症を引き起こします。 [ 2 ]最近まで、TLR4はLPSの唯一の受容体と考えられていました。
しかし、2013年には、TLR4ノックアウトマウスにTLR3リガンドであるポリI:Cを投与しても、LPS投与による毒性ショックで死亡することが示されました。一方、ポリI:Cを投与したTLR4およびカスパーゼ11のダブルノックアウトマウスは、LPSに対する毒性ショックを発症しないことも明らかになりました。これらの結果は、TLR4が唯一のLPS受容体ではなく、カスパーゼ11もLPSの存在に反応することを示唆しています。その後、カスパーゼ11は細胞質タンパク質であり、細胞内LPSにのみ反応することが示されました。[ 3 ]
カスパーゼ11はTLR4のみによって活性化されると考えられていましたが、これらの実験では、実際にはTLR4とTLR3の両方の刺激を介したTRIFシグナル伝達によって活性化されることが示されました。したがって、カスパーゼ11はTLR4が存在しない場合でも、代替のTRIF依存性シグナル（例えばTLR3）が供給されれば、宿主のLPS感知を媒介することができます。
機構
TRIFの活性化は、プロカスパーゼ11（活性カスパーゼ11の不活性前駆体）の発現とカスパーゼ11を介したピロプトーシスの誘導に必要である。 [ 4 ] 発現したカスパーゼ11は細胞質LPSにのみ結合し、細胞外LPSには反応しない。カスパーゼ11はヘキサアシル化およびペンタアシル化されたLPSのみを認識する。[ 3 ] LPSは液胞性グラム陰性細菌 の細胞内感染によって細胞質に侵入する。これらの細菌はIFN誘導性グアニル酸結合タンパク質を活性化し、これが液胞溶解を促進し、細菌およびそれらが産生するLPSを細胞質に放出することでカスパーゼ11の活性化を媒介すると考えられている。[ 5 ] [ 6 ]
驚くべきことに、LPSは受容体/足場メディエーターを介さずに、カスパーゼ11のCARDドメインに直接結合することでカスパーゼ11を活性化することが最近示されました。[ 1 ]このメカニズムは、細菌リガンドが上流センサータンパク質を介してカスパーゼ1を活性化する標準的なインフラマソームのメカニズムとは対照的であり、これがカスパーゼ11がしばしば非標準的なインフラマソームと呼ばれる理由です。LPSへの直接結合によるカスパーゼ11の活性化は、カスパーゼ活性化の新しく前例のないメカニズムです。[ 1 ]
カスパーゼ11の活性化は、ピロプトーシスと呼ばれる溶解性細胞死を引き起こし、細胞質からATP、HMGB1、IL-1αなどの炎症性分子を放出します。IL -1βやIL-18などの炎症性サイトカインもしばしば産生されます。カスパーゼ11の下流でIL-1βが産生されるには、カスパーゼ1を活性化するNLRP3インフラマソームと呼ばれる別の標準的なインフラマソームが必要です。 [ 7 ]カスパーゼ11とNLRP3を結びつけるメカニズムは現在のところ解明されていません。
ピロプトーシスは、ピロプトーシス細胞に感染した細胞質細菌を、好中球などの他の免疫細胞を含む細胞外免疫防御にさらすことで、免疫防御を提供すると考えられています。カスパーゼ11を介したピロプトーシスは病原体に対する防御を提供する一方で、宿主にも損傷を与えることが示されています。[ 4 ]
カスパーゼ11のCARDドメインはAIP-1およびコフィリンと会合してアクチンの脱重合を促進することが示されている。[ 8 ]さらに、ファゴソームを取り囲むアクチン細胞骨格との会合はリソソームの酸性化に寄与する。[ 9 ]
化学反応
カスパーゼ-11（EC 3.4.22.64、CASP-11）は、（Ile/Leu/Val/Phe）-Gly-His-Aspの優先切断配列を持ち、P1位にAspを厳密に必要とするプロテアーゼ酵素である。 [ 10 ]
医学的関連性
カスパーゼ11は、宿主細胞の細胞質に侵入またはアクセスする細菌に対する免疫防御を提供すると思われる。カスパーゼ11は、東南アジアの土壌に生息し、重度の類鼻疽を引き起こすグラム陰性細菌であるBurkholderia pseudomalleiによって活性化されることが示されている。[ 3 ]カスパーゼ11は、試験管内で赤痢菌（ Shigella flexneri）感染によって活性化されることが示されており、一方、赤痢菌感染のモルモットモデルは、カスパーゼ11のヒト相同遺伝子であるカスパーゼ4を活性化することが示されている。[ 3 ]通常は宿主の細胞質にアクセスしない細菌の場合、グラム陰性細菌が異常に液胞を抜け出して細胞質に侵入すると、カスパーゼ11は遅延反応速度で活性化される。[ 11 ]
カスパーゼ11は、マウスの敗血症モデルにおいて致死性に寄与することが示されている。[ 12 ]放出された細胞質内容物による免疫系の過剰刺激、または宿主細胞の枯渇により、過剰な宿主細胞がピロプトーシスを起こすと、毒性ショックや敗血症が発生する可能性がある。[ 7 ]ピロプトーシスが敗血症性ショックや死亡に寄与するメカニズムは十分に解明されていないが、HMGB1の放出が役割を果たしていると考えられている。[ 7 ]
参考文献
- ^ a b c Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F (2014年10月). 「炎症性カスパーゼは細胞内LPSの自然免疫受容体である」. Nature . 514 ( 7521): 187–92 . Bibcode : 2014Natur.514..187S . doi : 10.1038/nature13683 . PMID 25119034. S2CID 4459091 .
- ^マーフィー・K (2012).ジェインウェイの免疫生物学. ニューヨーク: ガーランド・サイエンス. ISBN 978-0-8153-4243-4。
- ^ a b c d Hagar JA, Miao EA (2014年2月). 「炎症性カスパーゼによる細胞質細菌の検出」 . Current Opinion in Microbiology . 17 : 61–6 . doi : 10.1016/j.mib.2013.11.008 . PMC 3942666. PMID 24581694 .
- ^ a b Broz P, Monack DM (2013年2月). 「非典型的なインフラマソーム：カスパーゼ11の活性化とエフェクター機構」 . PLOS Pathogens . 9 (2) e1003144. doi : 10.1371/journal.ppat.1003144 . PMC 3585133. PMID 23468620 .
- ^ Pilla DM, Hagar JA, Haldar AK, Mason AK, Degrandi D, Pfeffer K, Ernst RK, Yamamoto M, Miao EA, Coers J (2014年4月). 「グアニル酸結合タンパク質は細胞質LPSに応答してカスパーゼ11依存性ピロプトーシスを促進する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 111 (16): 6046–51 . Bibcode : 2014PNAS..111.6046P . doi : 10.1073/pnas.1321700111 . PMC 4000848. PMID 24715728 .
- ^ Meunier E、Dick MS、Dreier RF、Schurmann N、Kenzelmann Broz D、Warming S、Roose-Girma M、Bumann D、Kayagaki N、Takeda K、山本 M、Broz P (2014 年 5 月)。 「カスパーゼ 11 の活性化には、IFN 誘導 GTPase による病原体を含む液胞の溶解が必要です。」自然。509 (7500): 366–70。ビブコード: 2014Natur.509..366M。土井：10.1038/nature13157。PMID 24739961。S2CID 4454031。
- ^ a b c Aachoui Y, Sagulenko V, Miao EA, Stacey KJ (2013年6月). 「インフラマソームを介したピロプトーシスおよびアポトーシスによる細胞死と感染防御」 Current Opinion in Microbiology 16 ( 3): 319–26 . doi : 10.1016/j.mib.2013.04.004 . PMC 3742712 . PMID 23707339 .
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- ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, Jacobson K, Moorman NJ, Vilen BJ (2018年7月). 「mTORC2活性は、カスパーゼ1によるRab39aの切断を阻害することで、全身性エリテマトーデスにおけるリソソームの酸性化を阻害する」 . Journal of Immunology . 201 (2): 371– 382. doi : 10.4049/jimmunol.1701712 . PMC 6039264. PMID 29866702 .
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- ^ Casson CN, Shin S (2013年12月). 「宿主細胞の細胞質に侵入する細菌性病原体に対するインフラマソームを介した細胞死：レジオネラ・ニューモフィラからの教訓」 . Frontiers in Cellular and Infection Microbiology . 3 : 111. doi : 10.3389/fcimb.2013.00111 . PMC 3873505. PMID 24409420 .
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外部リンク
