MHC (主要組織適合遺伝子複合体) 非多型領域に結合する CD4 コレセプターの画像。 分子生物学 において、CD4 (分化クラスター 4)は、T細胞受容体 (TCR)の共受容体 として機能する糖タンパク質です。CD4は、 ヘルパーT細胞 、単球 、マクロファージ 、樹状細胞 などの免疫細胞の表面に存在します。1970年代後半に発見され、当初はロイシン3(leu-3)およびT4(これに反応するOKT4モノクローナル抗体 にちなんで)として知られていましたが、1984年にCD4と命名されました。[ 5 ] ヒトでは、CD4タンパク質はCD4 遺伝子 によってコードされています。[ 6 ] [ 7 ]
CD4+ Tヘルパー細胞 は、ヒトの免疫システムに不可欠な白血球 です。CD4細胞、Tヘルパー細胞、またはT4細胞と呼ばれることもあります。ヘルパー細胞と呼ばれるのは、その主な役割の一つが、 CD8 キラー細胞 を含む他の種類の免疫細胞にシグナルを送り、感染粒子を破壊することにあるためです。例えば、未治療のHIV感染症や移植前の免疫抑制などによりCD4細胞が枯渇すると、本来であれば防御できたはずの様々な感染症に対して、体が脆弱な状態になります。
構造 CD4受容体 の模式図。 多くの細胞表面受容体/マーカーと同様に、CD4 は免疫グロブリンスーパーファミリー のメンバーです。
細胞の細胞外表面に露出している 4 つの免疫グロブリンドメイン (D 1 ~ D 4 ) があります。
D 1 と D 3は 免疫グロブリン 可変 (IgV) ドメインに似ています。 D 2 と D 4は 免疫グロブリン 定常 (IgC) ドメインに似ています。 D1 の免疫グロブリン 可変ドメイン(IgV)は、ギリシャ鍵型トポロジー で、2つのβシートに7つのβストランドを持つ免疫グロブリン様βサンドイッチフォールドを採用しています。[ 8 ]
CD4は、 D 1ドメインを介して MHCクラスII 分子のβ 2 ドメインと相互作用します。そのため、CD4分子(CD8分子ではない)を表面に呈示するT細胞は、 MHCクラスI ではなくMHC IIによって提示される抗原に特異的です(MHCクラスII拘束性)。MHCクラスIには β2ミクログロブリン が含まれています。
CD4 の短い細胞質 /細胞内テール (C) には 、チロシンキナーゼ Lck をリクルートして相互作用できるようにする特別なアミノ酸 配列が含まれています。
関数 CD4はT細胞受容体 (TCR)の共受容体であり、 抗原提示細胞 とのコミュニケーションにおいてTCRを助ける。TCR 複合体とCD4は、抗原提示MHCクラスII 分子の異なる領域に結合します。CD4の細胞外 D1ドメインは、MHCクラスIIのβ2領域に結合します。その結果、TCR複合体とCD4が近接することで、CD4の細胞質末端に結合したチロシンキナーゼLck [ 9 ] がCD3の細胞質ドメイン上の 免疫受容体チロシン活性化モチーフ (ITAM)のチロシン残基をリン酸化することができ[ 10 ] 、TCRによって生成されたシグナルを増幅します。CD3上のリン酸化されたITAMは、 ZAP70などの SH2ドメイン 含有タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)をリクルートして活性化し、チロシンリン酸化を介して下流のシグナル伝達をさらに媒介します。これらのシグナルは、NF-κB 、NFAT 、AP-1などの 転写因子 の活性化を導き、T細胞の活性化を促進します。[ 11 ]
CD4 の場合は CxC/H、LAG-3 の場合は ITIM のようなモチーフである、それぞれの細胞質テール モチーフの保存は、キナーゼ LCK の結合をめぐる CD4 と LAG-3 の競合が、顎のある脊椎動物の免疫システムの保存された中核部分であることを裏付けています。 CD4はLAG-3 と密接に関連しており[ 12 ] 、サメのレベルから進化的に保存されたシステムを形成し、細胞質尾部の保存されたモチーフによってLckへの結合を競っています。[ 13 ] CD4はCys-X-Cys/Hisモチーフを介して[ 14 ] 、LAG-3は免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ様(ITIM様)モチーフを介して[ 13 ]、 [ 15 ] [ 16 ] 阻害性受容体であるLAG-3は、一種の負のフィードバック ループとして活性化T細胞でアップレギュレーションされます。
その他の相互作用 CD4はSPG21 [ 17 ] および非協調型119(Unc-119) [ 18 ] と相互作用する こと も示されています。
病気
HIV感染 HIV-1は CD4を利用して宿主T細胞に侵入し、gp120 と呼ばれるウイルスエンベロープタンパク 質を介してこれを実現します。[ 19 ] CD4への結合によりgp120の構造が変化し、HIV-1は宿主細胞上に発現する共受容体に結合できるようになります。これらの共受容体は、ケモカイン受容体 CCR5 またはCXCR4です。別のウイルスタンパク質( gp41 )の構造変化に続いて、HIVは融合ペプチドを 宿主細胞に挿入し、ウイルスの外膜が細胞膜 と融合できるようにします。
HIV病理学 HIV感染は、CD4を発現するT細胞 の数の進行性減少を引き起こします。医療専門家は、HIV感染時の治療開始時期を決定する際にCD4数を参照しますが、最近の医療ガイドラインでは、CD4数に関わらずHIVと診断されたらすぐに治療を開始することを推奨しています。CD4数は、CD4を発現するT細胞の数を測定します。CD4数は、ウイルスDNAやHIVに対する特異的抗体の有無を確認するものではないため、直接的なHIV 検査ではありませんが、患者の免疫システムを評価するために使用されます。
国立衛生研究所の ガイドラインでは、CD4数にかかわらず、HIV陽性者全員の治療を推奨している[ 20 ]。 正常血液値は通常、血液1マイクロリットル(μL、または立方ミリメートル、mm 3 に相当)あたりの細胞数で表され、CD4細胞の正常値は500~1200個/mm 3 である。[ 21 ] CD4数が欧州では1マイクロリットルあたり350個、米国では通常500個/μL前後に達すると、患者は治療を受けることが多い。1マイクロリットルあたり200個未満の人は、エイズが定義する疾患にかかるリスクが高い。医療専門家は、治療の効果を判断するためにCD4検査も参照する。
ウイルス量 検査は、CD4数よりも治療の有効性について多くの情報を提供します。[ 22 ] HIV治療の最初の2年間は、CD4数は3~6か月ごとに行われます。[ 22 ] 患者のウイルス量が2年後に検出限界以下になった場合、CD4数が一貫して500/mm 3 以上であれば、検査は必要ないかもしれません。[ 22 ] 数が300~500/mm 3 にとどまる場合は、検査を毎年行うことができます。[ 22 ] CD4数はウイルス量検査と一緒にスケジュールする必要はなく、それぞれが適応される場合は個別に行う必要があります。[ 22 ]
白血球の血液検査の基準範囲。CD4+ 細胞の量 (緑黄色で表示) を他の細胞と比較します。
その他の病気 CD4は、ヘルパーT細胞 由来のほとんどの腫瘍 において発現し続けています。そのため、組織生検サンプルを用いたCD4 免疫組織化学 染色により、末梢T細胞リンパ腫 および関連する悪性疾患のほとんどの形態を同定することが可能です。[ 23 ] この抗原は、白斑 や1型糖尿病 など、多くの自己免疫疾患 とも関連しています。[ 24 ]
T細胞は自己炎症性疾患において大きな役割を果たしている。[ 25 ] 薬剤の有効性を試験したり疾患を研究したりする際に、CD4+、CD8+、CD3+ T細胞マーカー(T細胞上の異なるマーカーを染色するため、異なる結果が得られる)を使用して新鮮凍結組織上のT細胞量を定量化することは有用である。[ 26 ]
参照
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外部リンク