中枢神経系の予防

中枢神経系予防法（CNS予防法）は、癌が中枢神経系（CNS）に転移するリスクのある患者に対する化学療法の一種です。[1]予防法は、ギリシャ語で「防御する」という意味の「phulaxis」に由来しています。[2] CNS予防法とは、髄腔内および中枢神経系の臓器に存在する可能性のある癌細胞を死滅させる予防措置を指します。[1]

急性白血病患者の5%に中枢神経系への浸潤が認められます。これは予後不良の指標とみなされており、血液脳関門（BBB）の薬剤排出特性により治療が困難になります。[3]非ホジキンリンパ腫を含む、より悪性度の高いリンパ腫や白血病では、予防的治療が推奨される場合があります。非ホジキンリンパ腫の中でも最も一般的なサブタイプはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）です。 [4]

最も広く使用されている予防薬はメトトレキサート（MTX）であり、通常は静脈内注射（IV HD-MTX）と髄腔内注射（IT-MTX）の2つの方法のいずれかで投与されます。 [1] [4]静脈内注射では、高用量MTXを患者の静脈に直接注入する必要があります。[4]髄腔内注射、すなわち脳脊髄液（CSF）を保持する髄腔内空間への薬剤の注入は、脳に液体を送る埋め込み容器であるオマヤリザーバーを介して、または腰椎穿刺によって投与されます。[1]

IT-MTXとIV HD-MTXは、通常用量のMTXに加えて、異なる副作用をもたらします。IV HD-MTXは肝毒性および腎毒性のリスクが高い一方、IT-MTXはオマヤリザーバーの植え込みや腰椎穿刺に特徴的な副作用も引き起こします。 [5]

臨床的には、CNS国際予後指標（CNS-IPI）が患者の予防の必要性を評価するために用いられます。[6] [7]臨床的および生物学的リスク因子、ならびにベースラインスクリーニングは、リスク層別化に関するさらなる知見を提供します。過去10年間の研究は、特にDLBCLに対する現在のCNS予防戦略の有効性に関して、いくつかの論争を引き起こしてきました。[7]

中枢神経系転移

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の組織学的サンプル

リンパ腫の種類によって中枢神経系（CNS）への転移確率は異なり、二次性中枢神経系リンパ腫（SCNSL）を引き起こすことがあります。SCNSLは全身性リンパ腫と同時に発症する場合もあれば、全身性リンパ腫の治療後に寛解状態として現れる場合もあります。同時性、すなわちde novo（新規）の疾患は約40%の患者で診断され、再発は60%に認められます。[8]全体として、中枢神経系への浸潤は、侵襲性の高い全身性非ホジキンリンパ腫患者の2～27%に認められます。[5]非ホジキンリンパ腫の中で最も一般的なタイプであるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の患者の5%がSCNSLを発症しますが、SCNSL症例の大部分を占めています。[3]

血行性転移を示すイラスト

中枢神経系への播種に関する仮説としては、確証的な証拠が多い順に、血行性転移、隣接骨髄浸潤からの直接的な進展、神経血管束に沿った求心性増殖、または椎間 静脈叢を介した転移などが挙げられます。血行性転移は、リンパ腫が血液循環を介して転移し、豊富な血液供給を受けて中枢神経系に到達・浸潤し、通常は脳脊髄液と髄膜を侵します。精巣などのリンパ節外起源のリンパ腫では、固形実質への脳転移がより起こりやすいとされています。[9]

SCNSLは歴史的に予後不良と関連付けられており、診断後の平均生存期間は2.2ヶ月です。臨床的には、運動障害、頭痛、認知障害、脳神経障害、神経精神病的変化など、多様な症状が認められます。眼障害を伴うSCNSL患者では、かすみ目や飛蚊症が現れることがあります。高齢患者では、無力症、聴覚障害、尿失禁が認められる場合があります。[8]これらの結果を考慮して、一部の医師は中枢神経系に対する予防的治療を推奨しています。

治療方法

メトトレキサートの化学構造

中枢神経系予防薬として最も広く使用されているのはメトトレキサート（MTX）です。これは代謝拮抗薬であり、細胞の増殖と分裂を阻害することでリンパ腫と闘うことが知られている免疫調節薬です。全身療法とは異なり、MTXはP糖タンパク質輸送を介した血液脳関門の薬剤排出特性により、標的部位への送達が比較的困難です。

オマヤ貯水池のイラスト

解決策の1つは、静脈内注射で投与する高用量メトトレキサート（IV HD-MTX）であり、これは≥ 5 g/m2と定義されます。[7] IV HD-MTXは、モノクローナル抗体のリツキシマブ、化学療法薬のシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびコルチコステロイドのプレドニゾロンからなる標準的なR-CHOP化学療法に加えて投与されます。歴史的に、予防はR-CHOPサイクル間またはR-CHOPの開始時に行われてきました。介入治療はR-CHOPサイクル中に毒性を増加させ、全身化学免疫療法の実施を遅らせることが判明しました。一方、中枢神経系再発は初期診断から6～8か月ほどで報告されていることを考えると、予防は適時に行うことが推奨されます。[10]

腰椎穿刺のイラスト

もう一つの解決策は、MTXの髄腔内注入である。一つの方法は、頭皮下にオマヤリザーバーを外科的に埋め込み、同側前角につながる脳室カテーテルに接続することである。このインプラントは脳脊髄液への長期的なアクセスを提供し、抗菌薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬、鎮痛薬の投与に用いられる。[11]あるいは、MTXは腰椎穿刺によって髄腔内に注入することもできる。滅菌および局所麻酔（小児科診療では全身麻酔）の後、針を用いてL3とL4の間、またはL4とL5の間にMTXを注入することで、脊髄円錐の損傷を防ぐ。[12]

副作用

IV HD-MTXの最も一般的な副作用は、好中球減少症、血小板減少症、口内炎、腎機能障害および肝機能障害です。これらの副作用は、中枢神経系予防の終了とともに徐々に消失します。[4]

まれに、静脈内HD-MTX投与により腎症が生じることがあります。これは、腎尿細管で薬剤が沈殿し、直接的な障害を引き起こすためです。尿量が少ない、尿酸値が高いなどの状況では、このリスクが高まります。さらに、NSAIDs、ペニシリン、プロベネシド、フェニトイン、シプロフロキサシン、プロトンポンプ阻害薬、レベチラセタムなどの薬剤は、 MTXの腎臓からのクリアランスと相互作用するため、使用を避けるべきです。

十分な水分補給、尿のアルカリ化、および前述の薬剤の使用回避により、毒性を軽減できます。造影剤投与とHD-MTXのIV投与の間には2日間の間隔をあけることが推奨されます。その他の有効な選択肢としては、用量を増量したロイコボリンのレスキュー、およびMTXの腎クリアランスを促進するためのカルボキシペプチダーゼG2酵素の使用が挙げられます。[5]

IT-MTXでは、頭痛、吐き気、嘔吐が頻繁に報告されています。まれな副作用としては、知覚異常、背部痛、感染症または発熱、失神または脳卒中様症状、血腫などがあります。リンパ節外疾患と診断された患者は、副作用を経験する可能性が高くなります。[5]

リスク要因

中枢神経系予防は、バーキットリンパ腫やリンパ芽球性リンパ腫などの増殖の速い非ホジキンリンパ腫の標準的な治療であり、低悪性度の非ホジキンリンパ腫やホジキンリンパ腫には不要です。[4]最近の研究により、中枢神経系再発のリスクが高いびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者の特定が明らかになりました。

臨床的リスク要因

CNS-IPI

中枢神経系 - 国際予後指標（CNS-IPI）は、リスク層別化のための有用なツールとして浮上しています。2016年にドイツ高悪性度非ホジキンリンパ腫研究グループ（DSHNHL）によって開発されたCNS-IPIは、国際予後指標（IPI）の因子に加え、腎臓および副腎への浸潤などの追加的な考慮事項を統合しています。患者は、低リスク（0～1）、中リスク（2～3）、高リスク（4以上）の3つのリスクカテゴリーに分類されます。[6]このスコアリングシステムは、R-CHOPを含むリツキシマブベースの化学療法レジメンで治療されたDLBCL患者における中枢神経系再発または進行リスクの推定において再現性を示しています。[7]

しかし、CNS-IPI は CNS 再発に寄与するすべての要因を網羅しているわけではないことを認識することが重要であり、患者の選択を絞り込むには追加の変数が必要であることを示しています。

解剖学的部位

特定の解剖学的部位は、中枢神経系に近接していることや、免疫特性が独特であることから、中枢神経系再発のリスクが高くなります。最も広く認識されている部位は腎臓と副腎で、これらはすでに CNS-IPI スコアに組み込まれています。乳房や精巣の浸潤も重要性が高まっています。[3]さらに、中枢神経系、眼の網膜や硝子体、精巣などの免疫特権部位の浸潤は、薬物などの潜在的に有害な血液内容物から脳を保護する選択透過性膜である血液脳関門 (BBB) などの解剖学的障壁のために、独特の課題を呈します。[3]これらの部位に由来する DLBCL は免疫特権部位の大型 B 細胞リンパ腫と呼ばれ、中枢神経系指向性に寄与する独特の分子的および免疫表現型的特徴を備えています。[3]

さらに、頭頸部や硬膜外領域など、解剖学的に中枢神経系に近い他の部位の病変は、中枢神経系再発のリスク増加と関連付けられている。[13]これらの関連性は研究間で一貫して報告されているわけではないが、中枢神経系予防の決定において解剖学的因子を考慮することの重要性を強調している。

生物学的リスク要因

起源細胞と分子バイオマーカー

DLBCLのサブタイプ、特に活性化B細胞（ABC）サブタイプは、CNS再発のさまざまなリスクを示します。NF-κBシグナル伝達に影響を与える遺伝子変異（ CDKN2A）を特徴とするABCサブタイプDLBCLは、生存転帰が悪く、CNS指向性が高いことが知られています。[14]さらに、 MYC、BCL2、および/またはBCL6がん遺伝子を含む染色体転座によって定義されるダブルヒットまたはトリプルヒットリンパ腫は、CNS再発のリスクが高くなります。[13]同様に、MYCとBCL2の共発現を特徴とするダブルエクスプレッサーDLBCLは、関連する転座はありませんが、特に高いCNS-IPIスコアと相まって、CNS再発リスクが高くなります。[15]

ゲノムシグネチャー

さらに、 CDKN2AやATMの欠失などのゲノムシグネチャーは、NF-κBの過剰活性化とともに、CNS指向性の促進に関与していることが示唆されている。[14] ITGA10やPTENなどのバイオマーカーの上昇はCNS再発の増加と関連しているが、CD44やカドヘリン11などの他のバイオマーカーは保護的であるように見える。[16]これらの知見はさらなる検証が必要であるが、選択された遺伝子パネルを用いたゲノムリスク評価は、CNS予防を必要とする高リスク患者の特定に役立つ可能性がある。

ベースラインスクリーニング

脳画像診断と脳脊髄液（CSF）分析からなるベースラインスクリーニング戦略は、中枢神経系（CNS）予防プロトコルの重要な要素として浮上しています。細胞診の代わりにフローサイトメトリーを用いたCSF分析は感度を向上させますが、[16]陰性結果にもかかわらず治療後すぐにCNS再発を経験する患者の割合を考えると、より感度の高い技術の必要性は依然として明らかです。[3]最近では、腫瘍DNAの分子生物学的解析がますます普及しています。

循環DNAとクロノタイプDNA

髄液中のctDNA （循環腫瘍DNA）の検出は、中枢神経系再発の早期発見に有望な方向性を示しています。特にMYD88 L265P変異を伴うctDNAレベルは、治療反応および転帰と相関しており、非侵襲性バイオマーカーとしての可能性を示唆しています。[17]髄液分析は悪性細胞の検出感度を向上させますが、偽陰性率や検体汚染といった課題は依然として残っています。次世代シーケンシング（NGS）アッセイで検出されるVDJ（可変領域、多様性領域、結合領域）のクロノタイプDNA再編成は、髄液検査で陰性であった場合でも、中枢神経系浸潤の新たなバイオマーカーとなる可能性があります。[18]

PET-CT装置

フッ素18フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影（18FDG PET-CT

18 FDG PET-CT画像から得られる代謝および体積パラメータも予後予測の手がかりを提供し、特にAIモデルと組み合わせることで中枢神経系再発のリスク層別化をさらに強化します。[7]

論争

IT-MTX VS 中枢神経系予防なし

高リスクDLBCL患者における中枢神経系再発予防としてのIT-MTXの有効性については、依然として議論が続いている。IT-MTXはバーキットリンパ腫および急性リンパ芽球性白血病（ALL）の治療レジメンにおける標準的な成分であるが、DLBCLにおけるその有用性は、特にリツキシマブの時代において、精査されている。髄膜領域ではなく脳実質における中枢神経系再発の割合が増加するにつれ、IT-MTXが効果的な中枢神経系再発予防に十分な脳実質内濃度を達成できるかどうかについて懸念が生じている。[7]高齢者における感染症関連入院との関連を示唆するエビデンスもある。[19]しかしながら、精巣リンパ腫は中枢神経系再発の高リスクと相関するため、例外的にIT-MTXが推奨されている。[3]

IV HD-MTX VS 中枢神経系予防なし

後ろ向き研究では、IV HD-MTX投与により5年間のCNS病変進行リスクが統計的に有意に低下したことが示されているものの、この低下の臨床的意義については議論の余地がある。Lewisらは、CNS病変進行リスクがわずかに低下したと報告している[20]。しかし、この低下は大多数の患者にとって臨床的に意味のあるものではない可能性がある。さらに、IV HD-MTXの限界利益は、関連する毒性や医療システムへの負担と比較検討する必要がある。IV HD-MTXの有効性を決定的に証明するためのランダム化比較試験の実施は、CNS病変再発の発生率が低いため困難である。むしろ、大規模な後ろ向き解析を行うことで、治療の実践を導くためのより実用的な知見が得られる可能性がある。[7]

課題と限界

現在の文献では、後ろ向き研究が主流であるものの、CNS予防の有効性を直接評価することを目的とした前向きランダム化試験ほどの堅牢性は備えていません。さらに、CNS-IPIは特異性に欠け、低～中等度のスコアを持つ患者にも重大な事象が発生します。IT-MTXの適用性はリンパ腫のサブタイプによって異なり、DLBCLの知見をバーキットリンパ腫などの他のリンパ腫に外挿する際には注意が必要です。[3]さらに、遺伝子変異や腫瘍微小環境の影響を含む疾患生物学に関する理解の変化は、CNS予防に関する意思決定をさらに複雑にしています。

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