コンドロイチン硫酸プロテオグリカン
アグリカンまたはコンドロイチン硫酸プロテオグリカン1のタンパク質コアの構造

コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）は、タンパク質コアとコンドロイチン硫酸側鎖からなるプロテオグリカンです。軟骨を含む様々なヒト組織の構造成分であることが知られており、神経発達やグリア瘢痕形成においても重要な役割を果たしています。細胞接着、細胞増殖、受容体結合、細胞遊走、他の細胞外マトリックス成分との相互作用など、特定の細胞プロセスに関与することが知られています。 [1]また、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、コラーゲンとも相互作用することが知られています。[1] CSPGは通常、細胞から分泌されます。

重要なのは、CSPGが脊髄損傷後の軸索再生を阻害することが知られていることです。CSPGは損傷後のグリア瘢痕形成に寄与し、損傷部位への新たな軸索の成長を阻止するバリアとして機能します。[2] CSPGは、損傷後に脊髄が自己再生しない理由を説明する上で重要な役割を果たします。

全体構造

コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは、コアタンパク質と糖側鎖で構成されています。コアタンパク質は一般的に糖タンパク質であり、側鎖は共有結合によって結合したグリコサミノグリカン（GAG）糖鎖です。[1] GAG側鎖の長さは、CSPGによって異なります。各GAG鎖は、ウロン酸とN-アセチルグルコサミンまたはN-アセチルガラクトサミンのいずれかからなる単糖単位が交互に並ぶ直線状のパターンで構成されています。[ 1]

種類

以下のCSPGが特定されています

ニューロカン、ブレビカン、バーシカン、アグリカンはすべて、類似したN末端ドメインとC末端ドメインを共有しています。[3]

神経発達

CSPGは出生後の赤ちゃんの神経発達に積極的な役割を果たしています。発達の過程で、CSPGは成長円錐の発達を誘導する合図として機能します。[2]成長中の軸索がCSPGの密集した領域を避けることからわかるように、CSPGは負のシグナルを使って成長円錐を誘導します。[2]発達中の脊髄の背側正中線に位置する胚の屋根板で行われたテストは、これを裏付けています。CSPGは、脊髄を通る軸索の伸長を抑制し、軸索を別の方向に向ける胚の屋根板の近くと周囲に見つかりましたが、軸索の伸長を誘導する屋根板には存在しませんでした。[4]これらの結果は、CSPGが神経発達において、成長する軸索を誘導する抑制シグナルとして機能することを示唆しています。

脊髄損傷

CSPGは、中枢神経系損傷後の軸索再生と神経新生を阻害することに関与していることが示唆されています。 [5] CSPGは、損傷後に形成されるグリア瘢痕の一部であり、軸索の伸展と再成長を防ぐバリアとして機能することが知られています。[6]脊髄損傷前と脊髄損傷後のラットにおけるCSPG（ニューロカン、ブレビカン、バーシカン、ホスファカン）レベルを調べた研究では、損傷誘発後にこれらのCSPGが大幅に上昇することが示されています。[3]ニューロカン、ブレビカン、バーシカンのレベルは損傷後1日目に上昇し、ニューロカンとバーシカンは損傷後4週間も上昇したままです（ブレビカンは、研究の最終時点である損傷後8週間も上昇したままでした）。[3]ホスファカンは損傷後4週間まで上昇を示さなかった[3]これらの結果は、CSPGが軸索の成長を阻害することを示す以前の結果と合わせて、これら4つのCSPGが脊髄損傷における軸索の成長を阻害するために協力していることを示唆している。

調節

EGFR阻害はCSPGを阻害する

上皮成長因子受容体（EGFR）はCSPGの機能を制御することが示唆されています。EGFRを阻害すると、ニューロカン、ホスファカン、バーシカン、アグリカンなどの特定のCSPGの活性が阻害されることが示されています。[7] EGFRが不活性な場合、CSPGはニューロンにほとんど影響を与えませんでした。[7]その結果、神経新生が起こり、EGFRが活性な場合よりも有意に長く、より多くのニューロンが形成されました。[7] EGFRが活性な場合、CSPGは正常に機能し、神経新生を制限しました。[7] EGFRを操作する薬剤は、脊髄損傷時のCSPGの悪影響を防ぐのに役立つ可能性があります

PTPシグマはCSPG受容体である

PTP-シグマ（膜貫通 タンパク質チロシンホスファターゼ）は、最近発見されたCSPGの受容体であり、CSPGが適切に機能するために重要です。PTP-シグマは、CSPG、特にニューロカンとアグリカンに非常に高い親和性で結合します。[8]より生理的な状況をシミュレートするために、研究者はマウスの脊髄損傷部位に対するPTP-シグマの効果を調べました。PTP-シグマを欠く誘発脊髄損傷マウスは、正常量のCSPGが存在するにもかかわらず、有意に多くの軸索再生を示しました。[8]これは、PTP-シグマがないと、CSPGはグリア瘢痕部位で適切に機能するために何も結合できないことを示唆しています。[8] PTP-シグマはCSPGの機能的受容体であり、CSPGの適切な機能を促進するため、PTP-シグマを操作する薬は脊髄損傷患者を助ける可能性があります。

インターフェロン-γ

インターフェロン-γ（IFN-γ）は、細菌感染症と闘い、腫瘍を抑制するのに役立つサイトカインです。また、脊髄損傷後のCSPG発現を低下させるのにも有益であることが示されています。免疫組織化学を用いて、科学者たちは、マウスの脊髄損傷部位におけるCSPGが、IFN-γで治療した場合、IFN-γ治療を受けていないマウスと比較して有意に減少することを示しました。[9]対照マウスは、脊髄損傷後にIFN-γで治療したマウスと比較してCSPGレベルが80%高く、科学者たちはIFN-γがmRNA発現を阻害することによって作用することを示唆しています。[9]

Rho/ROCK経路はCSPGを媒介する

脊髄損傷後の軸索再生と神経新生に対する CSPG の阻害は、ロー関連タンパク質キナーゼ(ROCK) 経路に関連していることが示されています。[6]研究では、CSPG がグリア瘢痕での軸索成長を阻害すると、ROCK 経路が活性化されることが示されています。[6]しかし、ROCK シグナル伝達経路の 2 つの阻害剤である C3トランスフェラーゼとY27632を使用した研究者らは、神経新生と新しいニューロンの長さが両方とも大幅に増加することを示しました。[6] C3 トランスフェラーゼを使用すると、新しいニューロンの長さが 57% 増加し、Y27632 では 77% の増加をもたらしました。[6]神経新生は大幅に改善されましたが、定量化できませんでした。ROCK 経路を不活性化すると、CSPG による軸索再生の阻害が大幅に減少しました。これらの結果は、神経新生阻害の CSPG 効果が ROCK 経路を介して媒介されることを示しています。

病気の場合

コンドロイチン硫酸プロテオグリカンは、アルツハイマー病、脳卒中、てんかんと関係があると言われています。

アルツハイマー病

アルツハイマー病の2つの主要なマーカーは、神経原線維変化（NFT）と老人斑（SP）です。研究により、アルツハイマー病患者の死後脳の前頭皮質と海馬のNFTとSPにCSPGが存在することが示されています。CSPG-4とCSPG-6はどちらもNFTとSPの周辺に局在し、ジストロフィーニューロンにも見られました。[10] CSPGの抑制作用を考慮すると、これらの結果はCSPGがアルツハイマー病の進行に重要な役割を果たし、NFTとSP周辺のニューロンの退縮を促進する可能性があることを示唆しています。[10] NFTとSPのCSPGを標的とする薬剤は、アルツハイマー病の症状の一部を緩和するのに役立つ可能性があります。[要説明] [要出典]

脳卒中

脳卒中は、脳内の血栓または血液漏出によって脳機能が突然失われる病気です。多くの場合、脳卒中は患者を深刻な衰弱状態に陥れます。しかし、影響を受けた領域で脳機能の一部が回復した患者では、CSPGのダウンレギュレーションが起こることが示されています。脳卒中後、脳の一部の領域で可塑性が起こり、脳機能の一部の回復と関連しています。 [11]誘発性脳卒中から回復できたラットでは、アグリカン、バーシカン、ホスファカンなど、いくつかのCSPGのダウンレギュレーションが見られました。 [11]脳機能が全く回復しなかったラットでは、CSPGの有意なダウンレギュレーションは見られませんでした。脳卒中後に脳機能が一部回復したラットにおけるCSPGの減少は、CSPGの存在量が少ないほど、より多くの神経接続が形成される可能性があることを示唆しています。CSPGをダウンレギュレーションできる薬剤は、脳卒中患者の脳機能の回復を助ける可能性があります。[要説明] [要引用]

てんかん

てんかんは、脳内の過剰な神経活動によって発作を引き起こす神経疾患です。研究者たちは、てんかん患者ではCSPGが脳からいくらか除去されていることを観察しています。[11]研究では、てんかん症例では側頭葉と海馬の両方でホスファカンが減少することが示されており、CSPGが軸索の再生制御に役割を果たしていることが示唆されています。[11]

参考文献

  1. ^ abcd Rhodes, KE; Fawcett, JW (2004). 「コンドロイチン硫酸プロテオグリカン：可塑性の阻害か中枢神経系の保護か？」Journal of Anatomy . 204 (1): 33– 48. doi :10.1111/j.1469-7580.2004.00261.x . PMC  1571240. PMID  14690476
  2. ^ abc Siebert, JR; Osterhout, DJ (2011). 「コンドロイチン硫酸プロテオグリカンのオリゴデンドロサイトに対する阻害効果」Journal of Neurochemistry . 119 (1): 176– 188. doi : 10.1111/j.1471-4159.2011.07370.x . PMID  21848846. S2CID  205623522.
  3. ^ abcd Jones, LL; Margolis, RU; Tuszynski, MH (2003). 「脊髄損傷後、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンであるニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、バーシカンは異なる制御を受ける」. Experimental Neurology . 182 (2): 399– 411. doi :10.1016/S0014-4886(03)00087-6. PMID  12895450. S2CID  16748373.
  4. ^ Snow, DM; Steindler, DA; Silver, J. (1990). 「脊髄および視蓋のグリア細胞屋根板の分子的・細胞的特徴：軸索バリアの形成におけるプロテオグリカンの役割」. Developmental Biology . 138 (2): 359– 376. doi :10.1016/0012-1606(90)90203-u. PMID  1690673.
  5. ^ Siebert JR, Conta Steencken A, Osterhout DJ (2014年9月). 「神経系におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン：修復阻害因子」. Biomed Res Int . 2014 845323. doi : 10.1155/2014/845323 . PMC 4182688. PMID  25309928 . 
  6. ^ abcde Monnier, PP; Sierra, A.; Schwab, JM; Henke-Fahle, S.; Mueller, BK (2003). 「Rho/ROCK経路は中枢神経系グリア瘢痕のコンドロイチン硫酸プロテオグリカンに関連する神経突起成長阻害活性を媒介する」. Molecular and Cellular Neurosciences . 22 (3): 319– 330. doi :10.1016/s1044-7431(02)00035-0. PMID  12691734. S2CID  35817148.
  7. ^ abcd Koprivica, V.; Cho, KS; Park, JB; Yiu, G.; Atwal, J.; Gore, B.; Kim, JA; Lin, E.; Tessier-Lavigne, M.; Chen, DF; He, Z. (2005). 「EGFR活性化はミエリンおよびコンドロイチン硫酸プロテオグリカンによる軸索再生の阻害を媒介する」. Science . 310 (5745): 106– 110. Bibcode :2005Sci...310..106K. doi :10.1126/science.11​​15462. PMID  16210539. S2CID  19188235.
  8. ^ abc Shen, Y.; Tenney, AP; Busch, SA; Horn, KP; Cuascut, FX; Liu, K.; He, Z.; Silver, J.; Flanagan, JG (2009). 「PTPσは神経再生阻害因子であるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの受容体である」. Science . 326 (5952): 592– 596. Bibcode :2009Sci...326..592S. doi :10.1126/science.11​​78310. PMC 2811318. PMID 19833921  . 
  9. ^ ab 藤吉 剛志; 久保 剛志; チャン CCM; 幸田 正之; 大川 明; 高橋 健; 山崎 正之 (2010). 「インターフェロン-γはマウス脊髄損傷後のコンドロイチン硫酸プロテオグリカン発現を減少させ、後肢機能を増強する」Journal of Neurotrauma . 27 (12): 2283– 2294. doi :10.1089/neu.2009.1144. PMID  20925481.
  10. ^ ab Dewitt, DA; Silver, J.; Canning, DR; Perry, G. (1993). 「コンドロイチン硫酸プロテオグリカンはアルツハイマー病の病変と関連する」 . Experimental Neurology . 121 (2): 149– 152. doi :10.1006/exnr.1993.1081. PMID  8339766. S2CID  11283695.
  11. ^ abcd Galtrey, CM; Fawcett, JW (2007). 「中枢神経系の再生と可塑性におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの役割」. Brain Research Reviews . 54 (1): 1– 18. doi :10.1016/j.brainresrev.2006.09.006. PMID  17222456. S2CID  13913614.
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