コリンアセチルトランスフェラーゼ
コリンアセチルトランスフェラーゼ
識別子
EC番号2.3.1.6
CAS番号9012-78-6
データベース
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メタサイクル代謝経路
プリアモスプロフィール
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーアミゴー/クイックゴー
検索
PMC記事
パブメッド記事
NCBIタンパク質
チャット
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCHAT、CHOACTASE、CMS1A、CMS1A2、CMS6、コリンO-アセチルトランスフェラーゼ
外部IDオミム: 118490 ; MGI : 88392 ;ホモロジーン: 40693 ;ジーンカード：チャット; OMA :チャット - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1103

12647

アンサンブル

ENSG00000070748

ENSMUSG00000021919

ユニプロット

P28329

Q8BQV2

RefSeq (mRNA)

NM_009891

RefSeq（タンパク質）

NP_034021

場所（UCSC）10章: 49.61 – 49.67 Mb14章: 32.13 – 32.19 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChATと略されることが多いが、CATと略されることもある）は、神経伝達物質アセチルコリンの合成を担うトランスフェラーゼ酵素である。ChATは、補酵素アセチルCoAからコリンへのアセチル基の転移を触媒し、アセチルコリン（ACh）を生成する。ChATは、中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）の両方のコリン作動性ニューロンに高濃度で存在する。ほとんどの神経終末タンパク質と同様に、ChATはニューロン本体で産生され、神経終末に輸送され、そこで最も高濃度となる。神経細胞にChATが存在する場合、その細胞は「コリン作動性」ニューロンに分類される。ヒトでは、コリンアセチルトランスフェラーゼ酵素はCHAT遺伝子によってコードされている。[ 5 ]

歴史

コリンアセチルトランスフェラーゼは、 1943年にデイヴィッド・ナックマンソンとAL・マチャドによって初めて記述されました。 [ 6 ]ドイツの生化学者ナックマンソンは、ノーベル賞受賞者のオットー・ワールブルクとオットー・マイヤーホフによる発酵、解糖、筋収縮に関する 研究を発展させ、神経インパルス伝導のプロセスと細胞内のエネルギー産生化学反応の利用を研究していました。「アセチルコリンの構造タンパク質への作用」が神経インパルスの原因であることを示す先行研究に基づき、ナックマンソンとマチャドはアセチルコリンの起源を調査しました。[ 7 ]

脳と神経組織から抽出された酵素はアセチルコリンを形成します。この形成はアデノシン三リン酸（ATP）が存在する場合にのみ起こります。この酵素はコリンアセチラーゼと呼ばれます。

— ナックマンソン＆マチャド、1943年[ 6 ]

この発見当時、アセチルトランスフェラーゼの作用機序は未解明であったが、ナックマンソンはアセチルリン酸またはホスホリルコリンがリン酸（ATP由来）をコリンまたは酢酸イオンと交換する可能性があると仮説を立てた。[ 6 ]コエンザイムA（CoA）が3つの研究室で同時に独立して発見されたの は1945年のことであり、 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] ナックマンソンの研究室もそのうちの1つであった。その後、当時「活性酢酸」と呼ばれていたアセチルCoAが1951年に発見された。[ 11 ] ラット由来のChATの3D構造は、約60年後の2004年まで解明されなかった。[ 12 ]

構造

ChATの3D構造は、X線結晶構造解析（PDB : 2FY2）によって解明されています。コリンは、ChATの活性部位において、コリンの正電荷を帯びたアミンとTyr552のヒドロキシル基との間の非共有結合、およびコリンのヒドロキシル基とヒスチジン残基His324との間の水素結合によって結合しています。

コリン基質はChAT内部のポケットに収まり、アセチルCoAはタンパク質表面のポケットに収まります。3D結晶構造は、アセチルCoAのアセチル基がコリン結合ポケットに接していることを示しており、これによりアセチル基供与体と受容体間の距離が最小化されます。

コリンアセチルトランスフェラーゼ結合部位の構造
  • コリンアセチルトランスフェラーゼに結合したコリンイオンの結晶構造。His324AとTyr552Aの側鎖残基を示す。PDB: 2FY3​
    コリンアセチルトランスフェラーゼに結合したコリンイオンの結晶構造。His324AとTyr552Aの側鎖残基を示す。PDB : 2FY3
  • ChAT 活性部位のコリンとアセチル CoA の立体図。(PDB: 2FY3​、PDB: 2FY5​ - 重ね合わせ)。
    ChAT 活性部位のコリンとアセチル CoA の立体図。( PDB : 2FY3 ​、PDB : 2FY5​ - 重ね合わせ)。
  • ChAT 活性部位に結合したコリンとアセチル CoA の立体図 - 交互角度。(PDB: 2FY3​、PDB: 2FY5​ - 重ね合わせ)。
    ChAT活性部位に結合したコリンとアセチルCoAの立体図 - 交互角度。（PDB：2FY3 ​、PDB：2FY5​ - 重ね合わせ）。

相同性

ChATは動物ゲノム全体で非常に保存されています。特に哺乳類では、配列相同性が非常に高く、例えばヒトとネコ（ Felis catus ）のChATは89%の配列相同性を示します。ショウジョウバエとの配列相同性は約30%です。[ 13 ]

ChATの形式

ChATには、可溶性型と膜結合型の2つの形態があります。[ 14 ]可溶性型は全酵素活性の80～90％を占め、膜結合型は残りの10～20％の活性を担っています。[ 15 ]しかし、後者のChATがどのように膜に結合するかについては長い間議論されてきました。[ 16 ]膜結合型のChATはシナプス小胞と関連しています。[ 17 ]

ChATの一般的なアイソフォームと末梢アイソフォーム

ChATには2つのアイソフォームが存在し、どちらも同じ配列でコードされています。共通型ChAT（cChAT）はCNSとPNSの両方に存在します。末梢型ChAT（pChAT）はヒトのPNSで優先的に発現し、転写後修飾の際のエクソンスキッピング（エクソン6〜9）により生じます。そのため、アミノ酸配列は非常に類似していますが、pChATはcChATに存在する配列の一部を欠いています。pChATアイソフォームは、脳由来のChAT抗体が脳にあるコリン作動性ニューロンとは異なり、末梢コリン作動性ニューロンを染色できないという観察に基づいて2000年に発見されました。cChATとpChATの違いにつながるこの遺伝子スプライシングのメカニズムは、脊椎動物と無脊椎動物の両方を含むさまざまな種で観察されており、このメカニズムが何らかの未確認の進化上の利点につながることを示唆しています。

関数

細胞におけるAChの合成と輸送[ 18 ]

コリン作動性システムは数多くの神経機能に関係している。一部のコリン作動性ニューロンの変化がアルツハイマー病の障害の原因である可能性がある。この遺伝子によってコードされるタンパク質は神経伝達物質アセチルコリンを合成する。アセチルコリンは中枢神経系のムスカリン性受容体とニコチン性受容体 という2種類の受容体に作用 し、それぞれ異なる生理反応に関係している。ニコチン性受容体でのアセチルコリンの役割はまだ調査中である。ニコチンにもニコチン性受容体に結合するニコチンの依存性があることから、ニコチンは報酬/強化経路に関係している可能性が高い。中枢神経系におけるアセチルコリンのムスカリン作用は学習と記憶に関係している。大脳新皮質のコリン作動性神経支配の喪失は記憶喪失と関連しており、これはアルツハイマー病の進行した症例で明らかである。末梢神経系では、コリン作動性ニューロンが、心筋収縮や胃腸管機能など、内臓機能の制御に関与しています。

運動ニューロン（運動ニューロン）の免疫組織化学マーカーとしてよく使用されます。

突然変異

ChATの変異体は、 C. elegans、Drosophila 、そしてヒトを含むいくつかの種で単離されています。非野生型表現型を持つ非致死性変異体のほとんどは、ある程度の活性を示しますが、野生型よりも著しく低い活性を示します。

C. elegansでは、ChATの複数の変異がcha-1遺伝子に起因することが確認されています。いずれの変異もChAT活性の顕著な低下を引き起こします。活性低下率は、場合によっては98%を超えることもあります。表現型への影響としては、成長の遅延、体長の減少、協調運動の乱れ、コリンエステラーゼ阻害剤に対する感受性の低下などが挙げられます。[ 19 ]ショウジョウバエにおいて単離された温度感受性変異体はすべて致死的でした。影響を受けたハエは死に至る前に、制御不能な運動や網膜電図の活動の変化など、行動の変化を示します。[ 20 ]

ヒトにおけるChATをコードする遺伝子はCHATです。CHATの変異は、先天性筋無力症候群（CMS）と関連付けられています。この疾患は、全身の運動機能不全と筋力低下を引き起こします。さらに、致死性無呼吸などの症状も現れます。単離された10個の変異体のうち、1個は完全に活性を欠き、8個は活性が著しく低下し、1個は機能が不明です。[ 21 ]

臨床的意義

アルツハイマー病

アルツハイマー病（AD）は、記憶と認知機能に障害をきたす疾患です。大脳新皮質と海馬において、アセチルコリンとコリン作動性ニューロン（ChAT）の濃度が著しく低下します。[ 22 ]コリン作動性ニューロンの細胞喪失と機能不全はアルツハイマー病の一因と考えられていますが、一般的には発症の主因とは考えられていません。βアミロイドタンパク質の凝集と沈着がニューロンの代謝を阻害し、大脳皮質のコリン作動性軸索と前脳基底核のコリン作動性ニューロンをさらに損傷すると考えられています。[ 23 ]

筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、最も一般的な運動ニューロン疾患の一つです。ALSでは、コリン作動性タンパク質（ChAT）の免疫反応性の顕著な低下が認められます。[ 24 ]コリン作動性機能が細胞内カルシウム濃度の制御不能な上昇に関与していると考えられていますが、その原因は未だ解明されていません。[ 25 ]

薬物

抗コリンエステラーゼ薬であるネオスチグミンメチル硫酸塩は、ChATを標的として使用されています。特に、ネオスチグミンメチル硫酸塩の使用は、先天性筋無力症候群に対して良好な効果を示すことが示されている。[ 26 ]

エストラジオールへの曝露は雌ラットのChATを増加させることが示されている。[ 27 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000070748 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000021919 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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