胚中心B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
がんの種類

遺伝子発現プロファイリングにより、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は少なくとも3つの異なるサブグループで構成され、それぞれが異なる方法で治療に反応する異なる発癌メカニズムを持っていることが明らかになっています。胚中心B細胞様（GCB）DLBCLは正常な胚中心 B細胞から発生するようですが、活性化B細胞様（ABC）DLBCLは形質細胞分化の途中で停止した胚中心後B細胞から発生すると考えられています。[1] GCB DLBCLとABC DLBCLの遺伝子発現の違いは、異なるタイプの白血病間の違いと同じくらい広範囲ですが、これらの疾患は歴史的にグループ化され、同じ病気として扱われてきました。[2] [信頼できない医療情報源？ ]

遺伝学

14番染色体（抗体重鎖遺伝子座を含む）と18番染色体（BCL-2遺伝子座を含む）間の遺伝子転座は、GCB DLBCLの45%に認められますが、ABC DLBCLではこれまで一度も認められていません。[2] このT(14,18)転座は、BCL-2遺伝子を重鎖遺伝子エンハンサーの近くに配置し、Bcl-2タンパク質の過剰発現を引き起こします。Bcl-2タンパク質は、プログラム細胞死（アポトーシス）につながるカスパーゼの活性化を阻害します。[3] [自費出版情報源？ ]

活性化B細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー（NF-κB）経路の活性化はABC DLBCLでのみ認められ、GCB DLBCLでは認められない。[2]

GCB DLBCLでは、腫瘍形成性mir-17-92マイクロRNAクラスターの増幅と腫瘍抑制因子PTENの欠失が認められるが、これらの事象はABC DLBCLでは認められていない[1]。

正常なB細胞の成熟プロセス

B細胞は骨髄で形成され、遺伝子再構成を経て、特定の抗原に結合するB細胞受容体（BCR）を生成します。抗原によって活性化されると、B細胞は増殖し、さらに形質細胞とメモリーB細胞へと分化します。[4]抗原に遭遇したことのないB細胞はナイーブB細胞と呼ばれます。ナイーブB細胞が抗原に遭遇すると、たどることができる経路の1つは胚中心環境を経由することです。胚中心内のB細胞は増殖し、IgV領域遺伝子の免疫グロブリン体細胞超変異（SHM）を起こして抗原受容体を改変します。遺伝子の再構成により、細胞は特定の抗原に対してより高い親和性またはより低い親和性を持つ抗体を生成できるようになります。 濾胞樹状細胞とT細胞は、抗原に対して高い親和性を持つB細胞を選択し、形質細胞とメモリー細胞へとさらに分化させるのに役立ちます。胚中心B細胞の大部分は抗原結合を阻害する体細胞変異を獲得し、アポトーシスを起こす。[5]

病態生理学

GCB DLBCL で活性であると思われる 2 つの発癌メカニズムは、アポトーシスの防止と終末分化の阻害です。

アポトーシスの予防

正常な胚中心B細胞は、分化の次の段階に進むように選択されない限り、アポトーシスを起こす準備が整っているように見える。ほとんどの正常な胚中心B細胞は、Bcl-2などの抗アポトーシスタンパク質を低レベルで発現している。[4] GBC DLBCLでは、T(14,18)転座がBcl-2タンパク質の増加をもたらし、アポトーシスを起こす細胞数を減少させる可能性がある。[要出典]

分化を阻害する

胚中心B細胞の分化を阻害することは危険である。なぜなら、この段階では細胞は急速に分裂するようにプログラムされているからである。胚中心で発生するSHMは、非免疫グロブリン遺伝子座も標的とし、BCL-6遺伝子の転座を引き起こす可能性がある。BCL-6遺伝子は、B細胞の分化および増殖能力に影響を与える可能性のあるいくつかの細胞プロセスに関与している。BCL-6遺伝子はBCL-6タンパク質を生成する。これらのタンパク質は、他の転写因子（BLIMP1、PAX5、XBP1）と連携して、胚中心B細胞から形質細胞への進行を制御する制御回路を形成する。BCL-6タンパク質は、終末分化に関与する遺伝子を抑制し、細胞周期阻害因子（p27 Kip1）の発現を阻害することで増殖を促進する。BCL-6は細胞老化の阻害剤でもある。細胞老化は、一定回数の細胞分裂後に細胞が分裂するのを防ぐプログラムされた反応である。[4]

処理

DLBCL患者は、R-CHOP化学療法後の早期再発リスクが高く、高用量化学療法や自家幹細胞移植を含むリツキシマブを含む二次治療への反応も乏しい。[6] DLBCL患者の約半数はCHOP耐性細胞を発現する。DLBCL細胞株の研究では、14-3-3ζタンパク質がDLBCL細胞のCHOP耐性を媒介する役割を果たしている可能性が示唆されている。14-3-3タンパク質は、BH3のみのタンパク質の機能を阻害することで抗アポトーシス活性を発揮し、他の癌種における抗癌剤開発の潜在的な分子標的として検証されている。[7]

モノクローナル抗体

モノクローナル抗体は、ヒトの癌細胞をマウスに注入することで作製されます。マウスの免疫系は、外来抗原に対する抗体を産生します。モノクローナル抗体は癌細胞上の特定の抗原を標的とし、患者の免疫反応を増強する可能性があります。モノクローナル抗体は単独で投与することも、抗癌剤、放射性同位元素、その他の生物学的反応修飾物質と結合させて投与することもできます。モノクローナル抗体には、いくつかの治療メカニズムがあります。[要出典]

  1. 標的細胞で直接アポトーシスを開始
  2. 抗体依存性細胞傷害（ADCC） - 単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞を呼び寄せて標的細胞を破壊する
  3. 補体依存性細胞傷害(CDC) -補体系を開始し、膜攻撃複合体を活性化して細胞溶解と細胞死を引き起こします。
  4. 化学療法や放射線療法を標的に投与することで、より高い濃度で投与することが可能になります。

B細胞悪性腫瘍の治療のためのモノクローナル抗体[8]

  • CD20。B細胞リンパ腫の約95%はCD20を発現していますが、CD20はB細胞の生存に必須ではありません。クローン性B細胞は、免疫グロブリンのイディオタイプ領域を自発的に変異させます。この高い変異率により、CD20を標的とするモノクローナル抗体による治療後、CD20抗原を欠損したB細胞が選択されやすくなります。その結果、リツキシマブなどのモノクローナル抗体による治療を1～2回受けただけで、CD20は標的としての有効性を失う可能性があります。[9] 日本で行われた研究では、再発性B細胞リンパ腫患者の約26%がリツキシマブ治療中にCD20の発現を喪失したことが明らかになりました。5-アザを用いた臨床検査では、エピジェネティック薬物療法によってCD20の発現とリツキシマブ感受性が回復する症例があることが示されました。[10]
    • リツキシマブ（リツキサン）。DLBCLに対するリツキシマブの作用機序は完全には解明されていないが、研究ではリツキシマブがbcl-2発現を制御する細胞および分子シグナル伝達経路を調節することが示唆されている。bcl-2発現とIL-10成長因子との相互作用は、DLBCLの化学療法に対する耐性メカニズムに寄与している可能性がある。[11]
    • トシツモマブ（ベクサール）。放射性核種ヨウ素131結合抗CD20抗体
    • イブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン）。放射性同位元素（イットリウム90またはインジウム111）を結合した抗CD20抗体
  • CD22。DLBCLの約85%はCD22を発現している。CD22はプレB細胞および成熟B細胞に発現しており、形質細胞への成熟に伴い発現は消失する。[12]
    • エプラツズマブ（リンフォサイド）。エプラツズマブに結合すると、CD22は急速に細胞内へ移行する。細胞死は補体を介して起こるようには見えないが、軽度の抗体依存性細胞傷害作用と直接的な殺傷効果が実証されている。[12]
  • CD70。正常リンパ組織ではCD27とそのリガンドCD70の発現パターンは限られているが、1999年の研究では大細胞型B細胞リンパ腫の71%にCD70が認められた。[13]
    • ボルセツズマブ・マフォドチン（モノメチルアウリスタチンF結合抗体）。モノメチルアウリスタチンFは有糸分裂阻害薬である。ボルセツズマブ・マフォドチンの第I相臨床試験の予備データでは、非ホジキンリンパ腫患者7名のうち、1名が完全寛解、4名が病勢安定、1名が病勢進行、1名が評価不能であったことが示された。[14]

Bcl-2阻害剤

アポトーシスは、がん治療の標的となる主要な細胞死メカニズムの一つです。アポトーシス感受性の低下は、がん細胞の放射線や細胞傷害性薬剤に対する抵抗性を高めます。B細胞リンパ腫-2（Bcl-2）ファミリーのメンバーは、アポトーシス促進タンパク質とアポトーシス抑制タンパク質のバランスを保ちます。アポトーシス促進タンパク質にはBaxとBakが含まれます。アポトーシス抑制タンパク質には、Bcl-2、Bcl-X L、Bcl-w、Mcl-1が含まれます。アポトーシス抑制タンパク質ファミリーのメンバーが過剰発現すると、アポトーシス細胞死の可能性が低くなります。[15]

  • オブリメルセンナトリウム（G3139、ジェナセンス）はB​​CL-2 mRNAを標的とする
  • ABT-737（経口剤：ナビトクラックス、ABT-263）。抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質（Bcl-2、Bcl-X L、Bcl-w）を標的とする低分子化合物。ABT-737は、これまで報告されている化合物よりも2～3桁も強力な親和性で抗アポトーシスBcl-2タンパク質に結合する。Mcl-1の基底発現レベルが高いと、ABT-737に対する耐性が生じる。ABT-737をMcl-1を不活性化する第2の薬剤と併用することで、この効果を軽減できる可能性がある。[15] ABT-737は、DLBCLを含むBcl-2の高発現が知られているリンパ系悪性腫瘍の細胞株に対して、単剤で有効性を示している。また、プロテアソーム阻害剤との相乗効果も認められている。[16]
  • フェンレチニド。癌細胞のアポトーシスを誘導する合成レチノイドであり、化学療法薬と相乗的に作用して12-Lox（12-リポキシゲナーゼ）の活性化を引き起こし、転写因子Gadd153とBcl-2ファミリーメンバータンパク質Bakの誘導を介して酸化ストレスとアポトーシスを引き起こします。 [17]

mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質）阻害剤

mTOR阻害剤 ：[要出典]

mTORは細胞内のキナーゼ酵素であり、細胞の成長、増殖、生存を制御します。mTOR阻害剤は細胞周期をG1期で停止させ、VEGFの合成を減少させることで腫瘍の血管新生を阻害します。[要出典]

再発性DLBCL患者を対象としたエボロリムスの第II相試験では、全奏効率（ORR）が30％であることが示された。[18]

Syk（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤

Syk阻害剤には以下のものがあります:

B細胞受容体を介した慢性シグナル伝達は、DLBCLの生存に寄与していると考えられる。これらの生存シグナルはSyk阻害剤によって阻害することができる。しかし、BCRシグナル伝達経路はGCB型DLBCLではABC型ほど重要ではないため、Syk阻害剤はGCB型DLBCLには効果がない可能性がある[6]。

プロテアソーム阻害剤

プロテアソーム阻害剤はNF-κB経路を阻害します。この経路はGCB型DLBCLでは重要な因子ではないため、プロテアソーム阻害剤がGCB型DLBCLに対して有効であることは確認されていません。ボルテゾミブの臨床試験では、ボルテゾミブ単独ではDLBCLに効果が見られませんでしたが、化学療法と併用した場合、ABC型DLBCLでは83%、GCB型DLBCLでは13%の奏効率を示しました。これは、ボルテゾミブが従来の化学療法と併用した場合、ABC型DLBCLでは化学療法の効果を高めるものの、GCB型DLBCLでは効果を高めないことを示唆しています。[19]

参考文献

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