E-4031
E-4031
臨床データ
その他の名前（1-[2-(6-メチル-2-ピリジル)エチル]-4-(4-メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン）
識別子
  • N- [4-[1-[2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]ピペリジン-4-カルボニル]フェニル]
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ケムスパイダー
ユニイ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 21 H 27 N 3 O 3 S
モル質量401.53  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • Cc1cccc(n1)CCN2CCC(CC2)C(=O)c3ccc(cc3)NS(=O)(=O)C
  • InChI=1S/C21H27N3O3S/c1-16-4-3-5-19(22-16)12-15-24-13-10-18(11-14) -24)21(25)17-6-8-20(9-7-17)23-28(2,26)27/h3-9,18,23H,10-15H2,1-2H3
  • キー:SRUISGSHWFJION-UHFFFAOYSA-N
  （確認する）

E-4031は、 hERG型カリウムチャネルを阻害する実験的なクラスIII抗不整脈薬である。[ 1 ]

化学

E-4031は、メタンスルホアニリド系クラスIII抗不整脈薬である合成毒素である。[ 2 ]

ターゲット

E-4031は、主に心臓に存在する電位依存性カリウムチャネルの特定のクラスであるhERGチャネルに作用します。hERGチャネル（Kv11.1）はI Kr電流を媒介し、心筋細胞を再分極させます。[ 3 ] [ 4 ] hERGチャネルはether-a-go-go関連遺伝子（hERG）によってコードされています。[ 5 ]

作用機序

E-4031はhERG型カリウムチャネル[ 5 ] [ 6 ]を、開いたチャネルに結合して阻害する。[ 7 ] hERGチャネル内での構造的標的は不明であるが、他のメタンスルホンアニリド系III型抗不整脈薬の中には、hERGチャネルのS6ドメインまたはC末端に結合するものがあることが知られている。 [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]

心筋細胞におけるI Krの減少は心臓活動電位を延長させ、QT間隔を延長させる。[ 7 ] [ 14 ]心臓以外の細胞では、I krを遮断すると異なる効果があり、活動電位の頻度が増加する。[ 5 ]

毒性

E-4031はQT間隔を延長させるため、致死的な不整脈を引き起こす可能性がある。[ 13 ]

治療目的の使用

E-4031は研究目的にのみ使用されます。これまでに、 E-4031のQT間隔延長に対する効果を検証する臨床試験が1件実施されています。[ 15 ]

参考文献

  1. ^ Kim I, Boyle KM, Carroll JL (2005年4月). 「ラット頸動脈化学受容体細胞におけるE-4031感受性カリウム電流の生後発達」. Journal of Applied Physiology . 98 (4): 1469–77 . doi : 10.1152/japplphysiol.01254.2003 . PMID  15591286 .
  2. ^ Oinuma H, Miyake K, Yamanaka M, Nomoto K, Katoh H, Sawada K, Shino M, Hamano S (1990年3月). "4'-[(4-ピペリジル)カルボニル]メタンスルホンアニリドの強力で選択的かつ生体利用能の高いクラスIII抗不整脈薬としての可能性". Journal of Medicinal Chemistry . 33 (3): 903–5 . doi : 10.1021/jm00165a003 . PMID 2308138 . 
  3. ^ Gerlach AC, Stoehr SJ, Castle NA (2010年1月). 「3-ニトロ-N-(4-フェノキシフェニル)ベンザミド（ICA-105574）によるヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子カリウムチャネル不活性化の薬理学的除去」. Molecular Pharmacology . 77 (1): 58– 68. doi : 10.1124 / mol.109.059543 . PMID 19805508. S2CID 20582680 .  
  4. ^ Perrin MJ, Subbiah RN, Vandenberg JI, Hill AP (2008). 「ヒトether-a-go-go関連遺伝子（hERG）K+チャネル：機能と機能不全」 .生物物理学と分子生物学の進歩. 98 ( 2–3 ): 137–48 . doi : 10.1016/j.pbiomolbio.2008.10.006 . PMID 19027781 . 
  5. ^ a b c Weinsberg F, Bauer CK, Schwarz JR (1997). 「クラスIII抗不整脈薬E-4031はラット下垂体前葉腫瘍細胞（GH3/B6細胞）における不活性化内向き整流性カリウム電流を選択的に阻害する」Pflügers Archiv . 434 (1): 1– 10. doi : 10.1007/s004240050356 . PMID 9094250 . S2CID 10233500 .  
  6. ^ Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK (1990年7月). 「心臓遅延整流K+電流の2つの成分。クラスIII抗不整脈薬によるブロックに対する感受性の違い」 . The Journal of General Physiology . 96 (1): 195– 215. doi : 10.1085/jgp.96.1.195 . PMC 2228985. PMID 2170562 .  
  7. ^ a b Spector PS, Curran ME, Keating MT, Sanguinetti MC (1996年3月). 「クラスIII抗不整脈薬はヒト心臓の遅延整流性K+チャネルであるHERGを阻害する。メタンスルホンアニリドによるHERG開放チャネル阻害」Circulation Research . 78 (3): 499– 503. doi : 10.1161/01.res.78.3.499 . PMID 8593709 . 
  8. ^ Lees-Miller JP, Duan Y, Teng GQ, Duff HJ (2000年2月). 「アフリカツメガエル卵母細胞で発現したHERG1への高親和性ドフェチリド結合の分子決定因子：S6部位の関与」.分子薬理学. 57 (2): 367–74 . doi : 10.1016/S0026-895X(24)23209-0 . PMID 10648647 . 
  9. ^ Mitcheson JS, Chen J, Lin M, Culberson C, Sanguinetti MC (2000年10月). 「薬剤誘発性QT延長症候群の構造的基盤」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (22): 12329–33 . Bibcode : 2000PNAS...9712329M . doi : 10.1073 / pnas.210244497 . PMC 17341. PMID 11005845 .  
  10. ^ Kamiya K, Mitcheson JS, Yasui K, Kodama I, Sanguinetti MC (2001年8月). 「ベスナリノンによるHERG K(+)チャネルの開口阻害」. Molecular Pharmacology . 60 (2): 244–53 . doi : 10.1124/mol.60.2.244 . PMID 11455010 . 
  11. ^ Sánchez-Chapula JA, Navarro-Polanco RA, Culberson C, Chen J, Sanguinetti MC (2002年6月). 「電圧依存性ヒトEther-a-go-go関連遺伝子（HERG）K+チャネルブロックの分子決定因子」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (26): 23587–95 . doi : 10.1074/jbc.M200448200 . PMID 11960982. S2CID 25655188 .  
  12. ^ Sănchez-Chapula JA, Ferrer T, Navarro-Polanco RA, Sanguinetti MC (2003年5月). 「ヒトEther-a-go-go関連遺伝子チャネル遮断の電圧依存プロファイルは、S6膜貫通ドメインの単一残基の影響を受ける」. Molecular Pharmacology . 63 (5): 1051–8 . doi : 10.1124/mol.63.5.1051 . PMID 12695533 . 
  13. ^ a b Perry M, de Groot MJ, Helliwell R, Leishman D, Tristani-Firouzi M, Sanguinetti MC, Mitcheson J (2004年8月). 「クロフィリウムおよびイブチリドによるHERGチャネル阻害の構造決定因子」. Molecular Pharmacology . 66 (2): 240–9 . doi : 10.1124/mol.104.000117 . PMID 15266014. S2CID 7974939 .  
  14. ^ Wettwer E, Grundke M, Ravens U (1992年11月). 「新規クラスIII抗不整脈薬アルモカラント、E-4031、D-ソタロール、およびキニジンのモルモット心室筋細胞における遅延整流電流に対する異なる効果」. Cardiovascular Research . 26 (11): 1145–52 . doi : 10.1093/cvr/26.11.1145 . PMID 1291093 . 
  15. ^岡田雄一、小川聡、貞永毅、三田村秀一（1996年1月）. 「24時間ホルター心電図法によるクラスIII抗不整脈薬の逆使用依存性遮断作用の評価」.米国心臓病学会誌. 27 (1): 84–9 . doi : 10.1016/0735-1097(95)00424-6 . PMID 8522715 . 
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