エラベラ
ホモサピエンスで発見された哺乳類ペプチド
アペラ
識別子
エイリアスAPELA、ELA、Ende、tdl、アペリン受容体の初期内因性リガンド
外部IDOMIM : 615594; MGI : 3642370; GeneCards : APELA; OMA :APELA - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

100506013

100038489

アンサンブル

ENSG00000248329

ENSMUSG00000079042

ユニプロット

P0DMC3

P0DMC4

RefSeq (mRNA)

NM_001297550

NM_001297554
NM_001399422

RefSeq（タンパク質）

NP_001284479

NP_001284483
NP_001386351

場所（UCSC）4号線: 164.88 – 164.9 Mb8章: 65.48 – 65.49 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ELABELA（ELA、Apela、Toddler）は、ヒトにおいてAPELA遺伝子によってコードされるホルモンペプチドです。Elabelaは、Gタンパク質共役型APLNR受容体の2つの内因性リガンドのうちの1つです。[5]

Elaは、ヒト胚性幹細胞を含む特定の細胞型から分泌されます。[6]胚盤胞、[7]胎盤、[8]心臓、[9]腎臓、[10]内皮など、さまざまな発達中の臓器で広く発現しており、ヒト血漿中に循環しています。

発見

エラベラは、 2013年にブルーノ・リヴェルサーデ教授のチームによって特定されたマイクロペプチドです。[7]

生合成

エラベラ遺伝子は54アミノ酸からなるプレプロタンパク質をコードし、N末端領域にシグナルペプチドを有する。小胞体への移行とシグナルペプチドの切断後、32アミノ酸からなるプロタンパク質は複数の活性断片を生成する可能性がある。[11]

生理機能

APLNR受容体の発現部位は、エラベラが生体内で果たす様々な機能と関連している。それにもかかわらず、エラベラはヒト胚性幹細胞[6]やOVISEを含む特定の癌細胞株[12]において、 APLNRとは独立してシグナル伝達能を有する。

胚性多能性

エラベラタンパク質は、未分化ヒト胚性幹細胞 [7]によって合成、処理、分泌されるが、マウス胚性幹細胞では行われない。ヒトでは、 POU5F1（別名OCT4）とNANOGによって直接制御されている。

内因性エラベラはオートクリンおよびパラクリンシグナル伝達を介してPI3K/AKT/mTOR経路を同調させ、多能性と自己複製を維持します。 [6]

血管

エラベラは、器官形成期に正中線組織（ゼブラフィッシュの脊索や哺乳類の神経管など）で発現します。

そこで、細胞表面にAPLNRを発現する血管芽細胞に対する走化性因子として機能します。 [13]これは、血管系の第1および第2の血管の形成に関与しています。[14]

心臓

ELABELA-APLNRシグナル伝達軸は、マウスの心臓の冠状動脈の形成に洞静脈前駆細胞を介して必要である。[15]

妊娠中毒症

ELAは、発達中の胎盤から血流中に分泌されます。ELAを欠損した妊娠マウス[16]は、タンパク尿と妊娠性高血圧を特徴とする子癇前症様症状を呈します[8]。

外因性ELAの注入は、 ELAノックアウト母体から生まれた仔犬の血圧を正常化し、子宮内発育遅延を予防する。ELAは栄養芽層様細胞の浸潤性を高めることから、胎盤の発育を促進して子癇を予防する可能性があることが示唆されている。[17]

治療薬

ELAの模倣薬が治療目的でいくつか開発されている。アムジェン社は、ラクダ抗体[18]と、ELAの同族受容体APLNRに対する機能を模倣できる 低分子アゴニスト[19]を開発している。

後者は心不全および急性腎疾患を対象とした第1相臨床試験に入っている。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社も独自のAPLNR低分子作動薬を開発している。[20]

2019年にランセット誌に掲載された意見では、ELABELAが子宮内発育遅延および子癇に関連する母体罹患の治療に使用できる可能性があることが示唆された 。[21]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000248329 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000079042 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Read C, Nyimanu D, Williams TL, Huggins DJ, Sulentic P, Macrae RG, et al. (2019年10月). Ohlstein EH (編). 「国際基礎・臨床薬理学連合. CVII. アペリン受容体の構造と薬理学、およびElabela/Toddlerが第二の内因性ペプチドリガンドであるという提言」.薬理学レビュー. 71 (4): 467– 502. doi :10.1124/pr.119.017533. PMC 6731456. PMID 31492821  . 
  6. ^ abc Ho L, Tan SY, Wee S, Wu Y, Tan SJ, Ramakrishna NB, et al. (2015年10月). 「ELABELAはPI3K/AKT経路を介してhESCの自己複製を維持する内因性成長因子である」. Cell Stem Cell . 17 (4): 435– 47. doi : 10.1016/j.stem.2015.08.010 . PMID  26387754.
  7. ^ abc Chng SC, Ho L, Tian J, Reversade B (2013年12月). 「ELABELA：アペリン受容体を介した心臓発達シグナルに必須のホルモン」. Developmental Cell . 27 (6): 672–80 . doi : 10.1016/j.devcel.2013.11.002 . PMID  24316148.
  8. ^ ab Ho L, van Dijk M, Chye ST, Messerschmidt DM, Chng SC, Ong S, et al. (2017年8月). 「ELABELA欠損はマウスにおいて妊娠中毒症および心血管奇形を促進する」. Science . 357 (6352): 707– 713. Bibcode :2017Sci...357..707H. doi : 10.1126/science.aam6607 . PMID  28663440. S2CID  3241807.
  9. ^ Sharma B, Ho L, Ford GH, Chen HI, Goldstone AB, Woo YJ, 他 (2017年9月). 「エラベラおよびアプジェニター欠損心臓における冠動脈血管系の再構築を代替前駆細胞が補う」Developmental Cell . 42 (6): 655–666.e3. doi :10.1016/j.devcel.2017.08.008. PMC 5895086 . PMID  28890073. 
  10. ^ Xu C, Wang F, Chen Y, Xie S, Sng D, Reversade B, Yang T (2020年5月). 「ELABELAは腎内レニン-アンジオテンシン系に拮抗して血圧を低下させ、腎障害を予防する」. American Journal of Physiology. 腎生理学. 318 (5): F1122 – F1135 . doi :10.1152/ajprenal.00606.2019. PMC 7294342. PMID  32174138 .  
  11. ^ Murza A, Sainsily X, Coquerel D, Côté J, Marx P, Besserer-Offroy É, et al. (2016年4月). 「血管および心臓機能を調節するELABELAの生理活性フラグメントの発見と構造活性相関」. Journal of Medicinal Chemistry . 59 (7): 2962– 72. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01549. PMID  26986036.
  12. ^ Yi Y, Tsai SH, Cheng JC, Wang EY, Anglesio MS, Cochrane DR, et al. (2017年12月). 「APELAはp53依存的に卵巣癌の腫瘍増殖および細胞遊走を促進する」.婦人科腫瘍学. 147 (3): 663– 671. doi :10.1016/j.ygyno.2017.10.016. PMID  29079036.
  13. ^ Helker CS, Schuermann A, Pollmann C, Chng SC, Kiefer F, Reversade B, Herzog W (2015年5月). 「ホルモンペプチドElabelaは血管新生において血管芽細胞を正中線へ誘導する」. eLife . 4 e06726. doi : 10.7554/eLife.06726 . PMC 4468421. PMID 26017639  . 
  14. ^ Helker CS, Eberlein J, Wilhelm K, Sugino T, Malchow J, Schuermann A, et al. (2020年9月). 「アペリンシグナル伝達は血管内皮細胞を血管新生促進状態へと導く」. eLife . 9 e55589. doi : 10.7554/eLife.55589 . PMC 7567607. PMID 32955436  . 
  15. ^ Sharma, Bikram; Ho, Lena; Ford, Gretchen Hazel; Chen, Heidi I.; Goldstone, Andrew B.; Woo, Y. Joseph; Quertermous, Thomas; Reversade, Bruno; Red-Horse, Kristy (2017-09-25). 「エラベラおよびアプジェニック遺伝子欠損心臓における冠動脈血管系の再構築を代替前駆細胞が補う」Developmental Cell . 42 (6): 655–666.e3. doi :10.1016/j.devcel.2017.08.008. ISSN  1878-1551. PMC 5895086. PMID 28890073  . 
  16. ^ Papangeli I, Chun HJ (2017年11月). 「2匹のエラベラ欠損マウスの物語」. Trends in Endocrinology and Metabolism . 28 (11): 759– 760. doi :10.1016/j.tem.2017.09.004. PMC 5673578. PMID  28964631 . 
  17. ^ Xu C (2021年1月). 「高血圧、心血管疾患、腎疾患、および妊娠中毒症におけるElabela：最新情報」. Journal of Hypertension . 39 (1): 12– 22. doi :10.1097/HJH.0000000000002591. PMID  32740407. S2CID  220944866.
  18. ^ マ、ヤンビン;ディン、ヤオ。宋仙強。マー・シャオチュアン。リー、シュン。張、寧。ソン・ユンペン;ヤピン、サン。シェン、ユーチン。ゾン、ウェンジ。胡廖源A.（2020年1月）。 「ヒトアペリン受容体に対する単一ドメイン抗体アゴニストの構造に基づく発見」。科学の進歩。6 (3)eaax7379。Bibcode :2020SciA....6.7379M。土井：10.1126/sciadv.aax7379。ISSN  2375-2548。PMC 6962038。PMID  31998837。 
  19. ^ Ason, Brandon; Chen, Yinhong; Guo, Qi; Hoagland, Kimberly M.; Chui, Ray W.; Fielden, Mark; Sutherland, Weston; Chen, Rhonda; Zhang, Ying; Mihardja, Shirley; Ma, Xiaochuan (2020-04-23). 「小分子APJ活性化に対する心血管反応」JCI Insight . 5 (8). doi :10.1172/jci.insight.132898. ISSN  2379-3708. PMC 7205427. PMID 32208384  . 
  20. ^ Myers, Michael C.; Bilder, Donna M.; Cavallaro, Cullen L.; Chao, Hannguang J.; Su, Shun; Burford, Neil T.; Nayeem, Akbar; Wang, Tao; Yan, Mujing; Langish, Robert A.; Dabros, Marta (2020-04-01). 「GPCR APJの強力な小分子作動薬としてのアリールヒドロキシピリミジノンの発見とSAR」. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 30 (7) 126955. doi :10.1016/j.bmcl.2020.126955. ISSN  1464-3405. PMID  32035698. S2CID  211071546.
  21. ^ Hassan, Sonia S.; Gomez-Lopez, Nardhy (2019-07-06). 「妊産婦死亡率の低減：エラベラはこの戦いに役立つか？」Lancet . 394 (10192): 8– 9. doi :10.1016/S0140-6736(19)30543-4. ISSN  1474-547X. PMID  31282362. S2CID  195829649.
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