エデルホシン
エデルホシン
名前
IUPAC体系名
2-メトキシ-3-(オクタデシルオキシ)プロピル-2-(トリメチルアザニウムミル)エチルホスフェート
その他の名前
ET-18-O-CH3; 1-オクタデシル-2- O -メチル-グリセロ-3-ホスホコリン
識別子
  • 70641-51-9 ☒北
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
チェビ
  • チェビ:78649 ☒北
チェムブル
  • ChEMBL107514 ☒北
ケムスパイダー
  • 1350 チェックはい
  • 1392
ユニイ
  • 1Y6SNA8L5S チェックはい
  • DTXSID20922896 DTXSID9045766, DTXSID20922896
  • InChI=1S/C27H58NO6P/c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-21- 23-32-25-27(31-5)26-34-35(29,30)33-24-22-28(2,3)4/h27H,6-26H2,1-5H3 チェックはい
    キー: MHFRGQHAERHWKZ-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • InChI=1S/C27H58NO6P/c1-6-7-8-9-10-11-12-13-14-15-16-17-18-19-20-21- 23-32-25-27(31-5)26-34-35(29,30)33-24-22-28(2,3)4/h27H,6-26H2,1-5H3
  • [O-]P(=O)(OCC(OC)COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCC[N+](C)(C)C
プロパティ
C 27 H 58 N O 6 P
モル質量 523.736  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
☒北 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北
化合物

エデルホシン（ET-18-O-CH3; 1-オクタデシル-2- O-メチルグリセロ-3-ホスホコリン）[1]は、合成アルキルリゾリン脂質（ALP）です。抗腫瘍（抗癌）作用を有します。 [2]

他のALPと同様に、エデルフォシンは細胞膜に埋め込まれ 、DNAを標的としません。多くの腫瘍細胞では、選択的なアポトーシスを引き起こし、健康な細胞には影響を与えません。[3] エデルフォシンは、Fas/CD95細胞死受容体を活性化し、[ 4 ] MAPK / ERK細胞分裂促進経路とAkt /プロテインキナーゼB（PKB）生存経路を阻害します。 [3] [5] これらの血漿レベルの作用に加えて、エデルフォシンは転写因子の発現と活性を調節することで遺伝子発現にも影響を与えます。[3] [4]

エデルホシンは免疫調節作用を有する。[6] これらの特性により、エデルホシンはHIV [7]、寄生虫病[ 4]、 [ 8]、自己免疫疾患[4]にも作用する。[9]シスプラチン などの古典的な抗がん剤を補完することができる。[10]

経口、腹腔内（IP）、静脈内（IV）投与できます。

エデルフォシンやその他のALPは骨髄移植後の残留白血病細胞を除去するために使用することができる。[4] [11] [12]

ミルテホシンおよびペリホシンの類似体です。

試験管内そして生体内結果

エデルフォシンのアポトーシス誘導能は、多発性骨髄腫[13]や非小細胞肺癌および小細胞肺癌細胞株[14]など、複数の種類の癌で研究されました。マウスを用いたヒト固形腫瘍に対する in vivo活性は、悪性婦人科腫瘍細胞（卵巣癌など）[3]や乳癌に対して示されました。in vivo生体内分布試験では、エデルフォシンは他の分析対象臓器と比較して腫瘍細胞に「かなり高い」蓄積を示すことが示されました。エデルフォシンは長期間にわたり低濃度で検出されました。[3] [15] [16]

臨床試験

複数の臨床試験が実施されました。固形腫瘍または白血病を対象とした第I相試験と、非小細胞肺癌（NSCLC）を対象とした第II相試験です。[3] 骨髄移植を伴う白血病治療におけるエデルフォシンの使用に関する第II相臨床試験では、安全性と「おそらく有効」であることが確認されました。[17] 脳腫瘍の治療を対象とした第II相試験も報告されました。[18] この試験では、腫瘍の増殖を抑制し、患者の「生活の質」を大幅に改善するという有望な結果が示されました。進行性非小細胞気管支癌に対するエデルフォシンの効果に関する第II相試験では、「腫瘍の静止状態を示す患者の割合が著しく高い」という結果が得られ、患者の50%で初期の進行後に病状が安定しました。[17] [19]

毒性

動物実験では、主な毒性作用は胃腸刺激であった。全身的な副作用は有意に認められなかった。これは、エデルフォシンが長期間安全に投与できることを示している。最も重要な点は、多くのDNA標的抗がん剤とは異なり、生体内で骨髄毒性が認められなかったことである。これらの動物実験結果は臨床試験で確認された。変異原性および細胞遺伝学的影響は認められなかった。[3] [20]

歴史

1960年代、ドイツのフライブルクでハーバート・フィッシャーとパウル・ゲルハルトは、リゾレシチン（2-リゾホスファチジルコリン、LPC）がマクロファージの貪食活性を高めることを発見しました。LPCは半減期が短かったため、フィッシャー、オットー・ウェストファル、ハンス・ウルリッヒ・ウェルツィエン、パウル・ゲルハルト・ムンダーは合成LPC類似体の試験を行いました。予想外にも、これらの物質の中には強力な抗腫瘍活性を示すものがあり、その中でもエデルフォシンが最も効果的でした。そのため、エデルフォシンは合成抗がん脂質の原型と考えられています。[20] [21]

参考文献

  1. ^ 「抗腫瘍エーテル脂質エデルフォシン（ET-18-O-CH3）は、H-ras変異型ヒト乳腺上皮細胞においてアポトーシスを誘導する：ERK1/2およびp38ミトゲン活性化プロテインキナーゼを潜在的な標的として阻害することにより」（PDF）。2008年。2011年8月11日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です
  2. ^ Vogler, William R.; Liu, Jianguo; Volpert, Olga; Ades, Edwin W.; Bouck, Noel (1998). 「抗がん剤エデルフォシンはin vivoで強力な血管新生阻害剤である」. Cancer Invest . 16 (8): 549– 53. doi :10.3109/07357909809032884. PMID  9844614.
  3. ^ abcdefg Gajate, C; Mollinedo F (2002). 「腫瘍細胞におけるアポトーシス促進剤である抗腫瘍性エーテルリン脂質ET-18-OCH3（エデルフォシン）の生物学的活性、作用機序、および生物医学的展望」Current Drug Metabolism . 5 (3): 491– 525. doi :10.2174/1389200023337225. hdl : 10261/59536 . PMID  12369895.
  4. ^ abcde Mollinedo, F; Gajate C; Martín-Santamaria S; Gago F (2004). 「ET-18-OCH3（エデルフォシン）：Fas/CD95デスレセプターの細胞内活性化を介してアポトーシスを標的とする選択的抗腫瘍脂質」Current Medicinal Chemistry . 11 (24): 3163–84 . doi :10.2174/0929867043363703. PMID  15579006.
  5. ^ Ruiter, GA; Zerp SF; Bartelink H; Blitterswijk WJ van; Verheij M (2003). 「抗がんアルキルリゾリン脂質はホスファチジルイノシトール3-キナーゼ-Akt/PKB生存経路を阻害する」.抗がん剤. 14 (2): 167– 73. doi :10.1097/00001813-200302000-00011. PMID  12569304. S2CID  42468599.
  6. ^ Munder, PG; Modolell M; Andreesen R; Weltzien HU; Westphal O (1979). 「リゾホスファチジルコリン（リゾレシチン）とその合成類似体。免疫調節作用およびその他の生物学的効果」. Springer Seminars in Immunopathology . 203 (2): 187– 203. doi :10.1007/bf01891668. S2CID  42907729.
  7. ^ Lucas, A; Kim Y; Rivera-Pabon O; et al. (2010). 「アルキルリン脂質化合物を用いたPI3K/Akt細胞生存経路の標的化によるHIV-1感染マクロファージの細胞死誘導」. PLOS ONE . 5 (9) e13121. Bibcode :2010PLoSO...513121L. doi : 10.1371/journal.pone.0013121 . PMC 2948033. PMID  20927348 . 
  8. ^ Azzouz, S; Maache M; Garcia RG; Osuna A (2005). 「エデルホシン、ミルテホシン、イルモホシンの活性」.基礎・臨床薬理・毒性学. 96 (1): 60–5 . doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x . PMID  15667597.
  9. ^ Klein-Franke, A; Munder PG (1992). 「アルキルリゾリン脂質は実験的アレルギー性脳脊髄炎の誘発を予防する」. Journal of Autoimmunity . 5 (1): 83– 91. doi :10.1016/s0896-8411(05)80053-8. PMID  1373062.
  10. ^ Noseda, A; Berens ME; White JG; Modest EJ (1988). 「エーテル脂質類似体とDNA相互作用剤の併用によるヒト腫瘍細胞に対するin vitro抗増殖活性」. Cancer Research . 48 (7): 1788–91 . PMID  3349458.
  11. ^ Berdel, WE (1990). 「エーテル脂質および誘導体の抗がん剤研究における有用性：概要」. Onkologie . 13 (4): 245–50 . doi :10.1159/000216771. PMID  2234777.
  12. ^ Vogler, WR; Berdel WE (1993). 「アルキルリゾリン脂質パージ骨髄を用いた自家骨髄移植」. Journal of Hematotherapy . 2 (1): 93– 102. doi :10.1089/scd.1.1993.2.93. PMID  7921970.
  13. ^ Mollinedo, PG; Iglesia-Vicente J de la; Gajate C; et al. (2010). 「多発性骨髄腫における脂質ラフト標的療法」. Oncogene . 29 (26): 3748– 3757. doi : 10.1038/onc.2010.131 . PMID  20418917.
  14. ^ Shafer, SH; Williams CL (2003). 「非小細胞肺癌および小細胞肺癌細胞株は、エデルフォシン誘発性細胞死に対して細胞種特異的な感受性を示し、エデルフォシン治療に対して細胞株特異的な異なる反応を示す」International Journal of Oncology . 23 (2): 389– 400. doi :10.3892/ijo.23.2.389. PMID  12851688.
  15. ^ Estella-Hermoso de Moendoza, A; Campanero M a; Iglesi-Vincente J de la; et al. (2009). 「抗腫瘍アルキルエーテル脂質エデルフォシン：健常マウスおよび腫瘍を有する免疫抑制マウスにおける組織分布と薬物動態」. Clinical Cancer Research . 15 (3): 858–64 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-1654 . PMID  19188156.
  16. ^ Arnold, B; Reuther R; Weltzien HU (1978). 「マウスにおけるリゾホスファチジルコリン合成アルキル類似体の分布と代謝」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質と脂質代謝. 530 (1): 47– 55. doi :10.1016/0005-2760(78)90125-x. PMID  687654.
  17. ^ ab 「急性白血病における自己骨髄移植（ABMT）後のエデルフォシン除去の第I/II相試験（会議抄録）」1996年。2012年3月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2011年2月28日閲覧。
  18. ^ 米国特許6514519. 「脳腫瘍の治療のためのエデルフォシン」。2012年12月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年5月11日閲覧。{{cite web}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)
  19. ^ Drings, P; Günther I; Gatzmeier U; ulbrich F; et al. (1992). 「進行性非小細胞気管支癌におけるエデルフォシン（エーテル脂質）の効果に関する第II相試験の最終評価」Onkologie . 15 (5): 375– 382. doi :10.1159/000217391.
  20. ^ ab Houlihan, WJ; Lohmeyer M; Workman P; Cheon SH (1995). 「リン脂質抗腫瘍剤」. Medicinal Research Reviews . 15 (3): 157– 223. doi :10.1002/med.2610150302. PMID  7658750. S2CID  6997551.
  21. ^ Munder, PG; Ferber E; Modolell M; Fischer H. (1969). 「マクロファージにおけるリン脂質代謝に対する各種アジュバントの影響」.国際アレルギー・応用免疫学アーカイブ. 36 (1): 117–28 . doi :10.1159/000230731. PMID  4980286.

さらに読む

  • エデルフォシンは活性酸素種の過剰産生とアポトーシスに先立って癌細胞に代謝変化を引き起こす。2010
  • エデルフォシン、アポトーシス、MDR、Na+/H+ 交換輸送体: 誘導メカニズムと治療への影響。
  • リゾリン脂質類似体エデルホシン、イルモホシン、ミルテホシンのリーシュマニア・アマゾネンシスに対する効果。
  • エデルフォシンとペリフォシンは、多発性骨髄腫において、死の受容体と下流シグナル伝達分子を脂質ラフトにリクルートすることで選択的アポトーシスを誘導する。
  • エデルフォシンの新規抗炎症作用は毒性がなく、実験的大腸炎に対する保護効果を有する
  • K562細胞とHL-60細胞のエーテル脂質薬エデルフォシンに対する感受性は活性酸素種の産生と相関する
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