ラプゲフ3
ヒトのタンパク質コード遺伝子
ラプゲフ3
識別子
エイリアスRAPGEF3、CAMP-GEFI、EPAC、EPAC1、HSU79275、bcm910、Rapグアニンヌクレオチド交換因子3
外部IDオミム：606057; MGI : 2441741;ホモロジーン: 21231;ジーンカード：RAPGEF3; OMA :RAPGEF3 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10411

223864

アンサンブル

ENSG00000079337

ENSMUSG00000022469

ユニプロット

O95398

Q8VCC8

RefSeq (mRNA)

NM_001098531
NM_001098532
NM_006105

NM_001177810
NM_001177811
NM_144850
NM_001357630

RefSeq（タンパク質）

NP_001092001
NP_001092002
NP_006096

NP_001171281
NP_001171282
NP_659099
NP_001344559

場所（UCSC）12章: 47.73 – 47.77 Mb15章: 97.74 – 97.77 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

RAPGEF3は、 cAMP1によって直接活性化される交換因子（EPAC1）またはcAMP調節グアニンヌクレオチド交換因子I （cAMP-GEFI）としても知られ、ヒトではRAPGEF3遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]

名前が示すように、EPAC タンパク質 (EPAC1 およびEPAC2 ) はcAMPの細胞内センサー ファミリーであり、RAS様小型GTPaseのRapサブファミリーのヌクレオチド交換因子として機能します。

歴史と発見

1957年にプロトタイプのセカンドメッセンジャーcAMPが画期的な発見をされて以来、cAMPの細胞内機能を媒介する真核生物のcAMP受容体の3つのファミリーが特定されています。タンパク質キナーゼA（PKA）またはcAMP依存性タンパク質キナーゼと環状ヌクレオチド調節イオンチャネル（CNGとHCN）は、それぞれ1968年と1985年に最初に発表されましたが、EPAC遺伝子は2つの研究グループによって独立して1998年に発見されました。Kawasakiらは、ディファレンシャルディスプレイプロトコルとcAMP結合モチーフを持つクローンのスクリーニングを使用して、脳に豊富に存在する新規遺伝子としてcAMP-GEFIとcAMP-GEFIIを特定しました。[7] De Rooijらは、RasとRap1の両方のGEFとcAMP結合部位に配列相同性を持つタンパク質のデータベース検索を実行し、 RAPGEF3遺伝子の特定とその後のクローニングを行いました。[6] EPACファミリーcAMPセンサーの発見は、cAMPシグナル伝達の複雑さと、その読み取り方法がこれまで考えられていたよりもはるかに複雑であることを示唆しています。これは、cAMPの生理学的効果はEPAC依存性経路とPKA依存性経路の統合を必要とし、これらの経路は特定の細胞機能を制御する際に、独立して作用したり、相乗的に収束したり、あるいは互いに拮抗したりする可能性があるためです。[8] [9] [10]

遺伝子

ヒトRAPGEF3遺伝子は、第12染色体（12q13.11: 47,734,367-47,771,041）に存在する。 [11]予測される多くの転写バリアントのうち、NCBIデータベースで検証されている3つは、転写バリアント1（6,239 bp）、2（5,773 bp）、3（6,003 bp）である。バリアント1はEPAC1a（923アミノ酸）をコードし、バリアント2と3はどちらもEPAC1b（881アミノ酸）をコードしている。[5]

タンパク質ファミリー

哺乳類では、EPACタンパク質ファミリーにはEPAC1（本タンパク質）とEPAC2（RAPGEF4）の2つのメンバーが含まれます。これらはさらに、C3G（RAPGEF1）、PDZ-GEF1（RAPGEF2）、PDZ-GEF2 （RAPGEF6）、 Repac（RAPGEF5）、CalDAG-GEF1（ARHGEF1 ）、CalDAG-GEF3（ARHGEF3）、PLCε1（PLCE1）、およびRasGEF1A、B、Cを含む、より広範なRap /Ras特異的GEFタンパク質ファミリーに属します。

タンパク質の構造と活性化のメカニズム

EPACタンパク質は、いわゆる中央の「スイッチボード」領域によって連結された2つの構造ローブ/半分から構成されています。[12] N末端調節ローブはcAMP結合を担い、C末端ローブはヌクレオチド交換因子活性を有しています。cAMPが存在しない基底状態では、EPACは自己阻害構造を維持しており、N末端ローブはC末端ローブの上に折り畳まれ、活性部位をブロックしています。[13] [14] cAMPがEPACに結合すると、調節ローブと触媒ローブの間にヒンジ運動が誘導されます。その結果、調節ローブは触媒ローブから離れ、活性部位が解放されます。[15] [16]さらに、cAMPは調節ローブ内の構造変化を促し、脂質結合モチーフの露出を促します。これにより、EPAC1が適切に細胞膜へ標的化されるようになります。[17] [18] タンパク質動態におけるエントロピー的に好ましい変化もcAMPを介したEPAC活性化に関与していることが示唆されている。[19] [20]

組織分布と細胞局在

ヒトおよびマウスにおけるEPAC1 mRNAの発現は、かなり普遍的です。Human Protein Atlasの資料によると、EPAC1 mRNAはすべての正常ヒト組織で検出されます。さらに、分析した80の組織サンプルの50%以上で、中程度から高レベルの対応するタンパク質が測定されました。[21]マウスでは、腎臓、卵巣、骨格筋、甲状腺、および脳の特定の領域で高レベルのEPAC1 mRNAが検出されます。[7]

EPAC1は、細胞機能が空間的および時間的に厳密に制御されている多機能タンパク質です。EPAC1は、細胞周期のさまざまな段階でさまざまな細胞内部位に局在します。[22] EPAC1は、さまざまな細胞パートナーとの相互作用を通じて、細胞膜[18] [23] [24] [25]、核膜[26 ] [27 ] [28 ] 、細胞骨格[29] [30 ] [31]で個別のシグナルソームを形成することが示されており、EPAC1はそこで多数の細胞機能を制御しています。

臨床的関連性

EPAC1の遺伝子改変マウスモデルを用いた研究は、生理学的条件下および病態生理学的条件下におけるEPAC1の生体内機能を理解するための貴重な知見をもたらしました。全体として、EPAC1またはEPAC1とEPAC2の両方を欠損したマウスは、大きな表現型異常を示さず、比較的正常な状態を示します。これらの観察結果は、cAMPが主要なストレス応答シグナルであるものの、生存には必須ではないという事実と一致しています。EPACをベースとした治療薬の標的毒性は低いと考えられるため、EPAC1は治療介入の魅力的な標的となります。現在までに、マウスにおけるEPAC1の遺伝学的および薬理学的解析により、EPAC1が心臓ストレスと心不全、[32] [33] レプチン抵抗性とエネルギー恒常性、[34] [35] [36] 慢性疼痛、[37] [38] 感染、[39] [40] 癌転移、 [41]代謝[ 42 ] 二次止血[ 43 ]において重要な役割を果たすことが明らかになっています。興味深いことに、EPAC1欠損マウスは血液凝固時間が延長し、血小板の数が少なく、若く、大きく、アゴニスト応答性が高くなっています。EPAC1は成熟した血小板には存在しませんが、正常な巨核球生成と、それに続く主要な血小板機能に関与するいくつかの重要なタンパク質の発現に必要です。 [43]

薬理学的作動薬と拮抗薬

EPACタンパク質を介したcAMPシグナル伝達の機能をより深く理解し、EPACタンパク質を標的とした治療の可能性を探るため、EPACタンパク質に特異的な低分子モジュレーターの発見と開発に大きな関心が寄せられています。EPACとPKAのcAMP結合部位の主要な違いを標的とした構造ベースの設計により、EPAC1を選択的に活性化できるcAMP類似体、8-pCPT-2'-O-Me-cAMPが同定されました。[44] [45]さらなる改変により、より膜透過性が高く、代謝的に安定したEPAC特異的アゴニストの開発が可能になりました。[46] [47] [48] [49]

ハイスループットスクリーニングの結果、いくつかの新規EPAC特異的阻害剤（ESI）が発見されました。[50] [51] [52]そのうち2つのESIはEPAC2選択的拮抗薬として作用し、EPAC1に対する活性は無視できます。[51] EPAC2よりもEPAC1に対して中程度の選択性を持つ別のESI、CE3F4も報告されています。[53] EPAC特異的拮抗薬の発見は、EPAC活性の薬理学的操作を可能にする研究上のマイルストーンを表しています。特に、優れた活性と最小限の生体内毒性を持つEPAC拮抗薬の1つであるESI-09は、EPACタンパク質の生理学的機能を調べ、動物疾患モデルでEPACを標的とした治療の可能性を試験するための有用な薬理学的ツールであることが示されている。[39] [41] [54]

注記

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000079337 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000022469 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ ab "Entrez". Entrez gene . 2015年6月19日閲覧。
  6. ^ ab de Rooij J、Zwartkruis FJ、Verheijen MH、Cool RH、Nijman SM、Wittinghofer A、Bos JL (1998 年 12 月)。 「Epac はサイクリック AMP によって直接活性化される Rap1 グアニンヌクレオチド交換因子です。」自然。396 (6710): 474– 7. Bibcode :1998Natur.396..474D。土井：10.1038/24884。PMID  9853756。S2CID 204996248  。
  7. ^ abc Kawasaki H, Springett GM, Mochizuki N, Toki S, Nakaya M, Matsuda M, et al. (1998年12月). 「Rap1を直接活性化するcAMP結合タンパク質ファミリー」. Science . 282 (5397): 2275–9 . Bibcode :1998Sci...282.2275K. doi :10.1126/science.282.5397.2275. PMID  9856955.
  8. ^ Mei FC, Qiao J, Tsygankova OM, Meinkoth JL, Quilliam LA, Cheng X (2002年3月). 「環状AMPの異なるシグナル伝達：環状AMPによって直接活性化される交換タンパク質とcAMP依存性プロテインキナーゼによるプロテインキナーゼB活性化への相反する影響」. The Journal of Biological Chemistry . 277 (13): 11497– 504. doi : 10.1074/jbc.M110856200 . PMID  11801596.
  9. ^ Cheng X, Ji Z, Tsalkova T, Mei F (2008年7月). 「EpacとPKA：2つの細胞内cAMP受容体の物語」. Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 40 (7): 651–62 . doi :10.1111/j.1745-7270.2008.00438.x. PMC 2630796. PMID  18604457 . 
  10. ^ Huston E, Lynch MJ, Mohamed A, Collins DM, Hill EV, MacLeod R, 他 (2008年9月). 「EPACとPKAはcAMPによるDNA-PK核移行の二重制御を可能にする」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (35): 12791–6 . Bibcode :2008PNAS..10512791H. doi : 10.1073/pnas.0805167105 . PMC 2529053. PMID  18728186 . 
  11. ^ "Ensembl". H. ヒトRAPGEF3遺伝子. 2015年6月19日閲覧。
  12. ^ Rehmann H, Das J , Knipscheer P, Wittinghofer A, Bos JL (2006年2月). 「自己阻害状態における環状AMP応答性交換因子Epac2の構造」Nature 439 (7076): 625–8 . Bibcode :2006Natur.439..625R. doi :10.1038/nature04468. PMID  16452984. S2CID  4423485.
  13. ^ de Rooij J, Rehmann H, van Triest M, Cool RH, Wittinghofer A, Bos JL (2000年7月). 「cAMP依存性RapGEFsのEpacファミリーの制御機構」. The Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20829–36 . doi : 10.1074/jbc.M001113200 . PMID  10777494.
  14. ^ Rehmann H, Rueppel A, Bos JL, Wittinghofer A (2003年6月). 「cAMP応答性グアニンヌクレオチド交換因子Epacの調節領域と触媒領域間の情報伝達」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (26): 23508–14 . doi : 10.1074/jbc.M301680200 . PMID  12707263.
  15. ^ レーマン H、アリアス-パロモ E、ハダース MA、シュヴェーデ F、ジョルカ O、ボス JL (2008 年 9 月)。 「環状AMP類似体およびRAP1Bと複合体を形成したEpac2の構造」。自然。455 (7209): 124– 7. Bibcode :2008Natur.455..124R。土井：10.1038/nature07187. PMID  18660803。S2CID 4393652  。
  16. ^ Tsalkova T, Blumenthal DK, Mei FC, White MA, Cheng X (2009年8月). 「Epac活性化のメカニズム：恒常的活性および低下活性を示すEpac2ヒンジ変異体の構造および機能解析」. The Journal of Biological Chemistry . 284 (35): 23644–51 . doi : 10.1074/jbc.M109.024950 . PMC 2749139. PMID 19553663  . 
  17. ^ Li S, Tsalkova T, White MA, Mei FC, Liu T, Wang D, et al. (2011年5月). 「細胞内cAMPセンサーEpac2活性化のメカニズム：アミド水素／重水素交換質量分析（DXMS）によるcAMP誘導性構造変化の同定」. The Journal of Biological Chemistry . 286 (20): 17889–97 . doi : 10.1074/jbc.M111.224535 . PMC 3093864. PMID  21454623 . 
  18. ^ ab Consonni SV, Gloerich M, Spanjaard E, Bos JL (2012年3月). 「cAMPはDEPドメインを介したグアニンヌクレオチド交換因子Epac1の細胞膜におけるホスファチジン酸への結合を制御する」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (10): 3814–9 . Bibcode :2012PNAS..109.3814C. doi : 10.1073/pnas.1117599109 . PMC 3309772. PMID  22343288 . 
  19. ^ Das R, Chowdhury S, Mazhab-Jafari MT, Sildas S, Selvaratnam R, Melacini G (2009年8月). 「環状ヌクレオチド結合ドメインにおける動的に駆動されるリガンド選択性」. The Journal of Biological Chemistry . 284 (35): 23682–96 . doi : 10.1074/jbc.M109.011700 . PMC 2749143. PMID 19403523  . 
  20. ^ VanSchouwen B, Selvaratnam R, Fogolari F, Melacini G (2011年12月). 「サイクリックAMPによって直接活性化される交換タンパク質（EPAC）の自己阻害および活性化におけるダイナミクスの役割」. The Journal of Biological Chemistry . 286 (49): 42655–69 . doi : 10.1074/jbc.M111.277723 . PMC 3234915. PMID  21873431 . 
  21. ^ 「Human Protein Altas」. RAPGEF3 . 2015年6月19日閲覧。
  22. ^ Qiao J, Mei FC, Popov VL, Vergara LA, Cheng X (2002年7月). 「cAMPによって直接活性化される交換因子の細胞周期依存性細胞内局在」. The Journal of Biological Chemistry . 277 (29): 26581–6 . doi : 10.1074/jbc.M203571200 . PMID  12000763.
  23. ^ Ponsioen B, Gloerich M, Ritsma L, Rehmann H, Bos JL, Jalink K (2009年5月). 「Epac1のサイクリックAMPによる直接的な空間制御」. Molecular and Cellular Biology . 29 (10): 2521–31 . doi :10.1128/MCB.01630-08. PMC 2682048. PMID 19273589  . 
  24. ^ Gloerich M, Ponsioen B, Vliem MJ, Zhang Z, Zhao J, Kooistra MR, et al. (2010年11月). 「ERMタンパク質による細胞接着における環状AMP-Epac1シグナル伝達の空間的制御」. Molecular and Cellular Biology . 30 (22): 5421–31 . doi :10.1128/MCB.00463-10. PMC 2976368. PMID 20855527  . 
  25. ^ Hochbaum D, Barila G, Ribeiro-Neto F, Altschuler DL (2011年1月). 「RadixinはcAMPエフェクターであるEpacとPKAを機能的なcAMPコンパートメントに組み立てる：cAMP依存性細胞増殖における役割」. The Journal of Biological Chemistry . 286 (1): 859–66 . doi : 10.1074/jbc.M110.163816 . PMC 3013045. PMID  21047789 . 
  26. ^ Dodge-Kafka KL, Soughayer J, Pare GC, Carlisle Michel JJ, Langeberg LK, Kapiloff MS, Scott JD (2005年9月). 「プロテインキナーゼAアンカータンパク質mAKAPは2つの統合されたcAMPエフェクター経路を調整する」. Nature . 437 (7058): 574–8 . Bibcode :2005Natur.437..574D. doi :10.1038/nature03966. PMC 1636584. PMID  16177794 . 
  27. ^ Gloerich M, Bos JL (2011年10月). 「時間と空間におけるRap低分子Gタンパク質の制御」. Trends in Cell Biology . 21 (10): 615–23 . doi :10.1016/j.tcb.2011.07.001. PMID  21820312.
  28. ^ Liu C, Takahashi M, Li Y, Dillon TJ, Kaech S, Stork PJ (2010年8月). 「Epac1とRanの相互作用は核膜におけるRap1の活性化を促進する」. Molecular and Cellular Biology . 30 (16): 3956–69 . doi :10.1128/MCB.00242-10. PMC 2916442. PMID 20547757  . 
  29. ^ Mei FC, Cheng X (2005年10月). 「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質（Epac）と微小管細胞骨格の相互作用」. Molecular BioSystems . 1 (4): 325–31 . doi :10.1039/b511267b. PMID  16880999.
  30. ^ Sehrawat S, Cullere X, Patel S, Italiano J, Mayadas TN (2008年3月). 「Rap GTPaseの交換因子であるEpac1の内皮微小管ダイナミクスとバリア機能における役割」. Molecular Biology of the Cell . 19 (3​​): 1261–70 . doi :10.1091/mbc.E06-10-0972. PMC 2262967. PMID 18172027  . 
  31. ^ セフラワット S、エルナンデス T、クレール X、高橋 M、小野 Y、コマロヴァ Y、マヤダス TN (2011 年 1 月)。 「AKAP9 による微小管動態の調節は、Epac1 誘導性の内皮バリア特性を促進します。」血。117 (2): 708–18 .土井:10.1182/blood-2010-02-268870。PMC 3031489。PMID  20952690。 
  32. ^ Métrich M, Lucas A, Gastineau M, Samuel JL, Heymes C, Morel E, Lezoualc'h F (2008年4月). 「Epacはβアドレナリン受容体誘導性心筋細胞肥大を媒介する」. Circulation Research . 102 (8): 959–65 . doi : 10.1161/CIRCRESAHA.107.164947 . PMID  18323524.
  33. ^ Okumura S, Fujita T, Cai W, Jin M, Namekata I, Mototani Y, et al. (2014年6月). 「Epac1依存性ホスホランバンリン酸化はストレスに対する心臓の反応を媒介する」. The Journal of Clinical Investigation . 124 (6): 2785–801 . doi :10.1172/JCI64784. PMC 4038559. PMID 24892712  . 
  34. ^ Fukuda M, Williams KW, Gautron L, Elmquist JK (2011年3月). 「cAMP-Epacシグナル伝達の活性化によるレプチン抵抗性の誘導」. Cell Metabolism . 13 (3): 331–9 . doi :10.1016 / j.cmet.2011.01.016. PMC 3747952. PMID  21356522. 
  35. ^ Yan J, Mei FC, Cheng H, Lao DH, Hu Y, Wei J, 他 (2013年3月). 「環状AMPアイソフォーム1によって直接活性化される交換タンパク質を欠損するマウスにおけるレプチン感受性の増強、脂肪減少、および血糖恒常性の改善」. Molecular and Cellular Biology . 33 (5): 918–26 . doi :10.1128/MCB.01227-12. PMC 3623083. PMID 23263987  . 
  36. ^ Almahariq M, Mei FC, Cheng X (2014年2月). 「環状AMPセンサーEPACタンパク質とエネルギー恒常性」. Trends in Endocrinology and Metabolism . 25 (2): 60– 71. doi :10.1016/j.tem.2013.10.004. PMC 3946731. PMID 24231725  . 
  37. ^ Eijkelkamp N, Linley JE, Torres JM, Bee L, Dickenson AH, Gringhuis M, et al. (2013). 「EPAC1依存性機械的アロディニアにおけるPiezo2の役割」. Nature Communications . 4 : 1682. Bibcode :2013NatCo...4.1682E. doi :10.1038/ncomms2673. PMC 3644070. PMID 23575686  . 
  38. ^ Wang H、Heijnen CJ、van Velthoven CT、Willemen HL、Ishikawa Y、Zhang X、他。 （2013年12月）。 「GRK2 と EPAC1 レベルのバランスをとると、慢性的な痛みが予防され、軽減されます。」臨床研究ジャーナル。123 (12): 5023–34 .土井:10.1172/JCI66241。PMC 3859388。PMID  24231349。 
  39. ^ ab Gong B, Shelite T, Mei FC, Ha T, Hu Y, Xu G, 他 (2013年11月). 「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質は、致死性リケッチア症における細菌侵入において重要な役割を果たす」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 110 (48): 19615–20 . Bibcode :2013PNAS..11019615G. doi : 10.1073/pnas.1314400110 . PMC 3845138. PMID  24218580 . 
  40. ^ Tao X, Mei F, Agrawal A, Peters CJ, Ksiazek TG, Cheng X, Tseng CT (2014年4月). 「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質の阻害は、中東呼吸器症候群コロナウイルスの複製を減少させる」. Journal of Virology . 88 (7): 3902–10 . doi :10.1128/JVI.03001-13. PMC 3993534. PMID 24453361  . 
  41. ^ ab Almahariq M, Chao C, Mei FC, Hellmich MR, Patrikeev I, Motamedi M, Cheng X (2015年2月). 「cAMP-1によって直接活性化される交換タンパク質の薬理学的阻害と遺伝子ノックダウンは、in vivoでの膵臓癌転移を減少させる」. Molecular Pharmacology . 87 (2): 142–9 . doi :10.1124/mol.114.095158. PMC 4293446. PMID  25385424 . 
  42. ^ Onodera Y, Nam JM, Bissell MJ (2014年1月). 「糖の取り込み増加はEPAC/RAP1およびO-GlcNAc経路を介して腫瘍形成を促進する」. The Journal of Clinical Investigation . 124 (1): 367–84 . doi :10.1172/JCI63146. PMC 3871217. PMID 24316969  . 
  43. ^ ab Nygaard G, Herfindal L, Asrud KS, Bjørnstad R, Kopperud RK, Oveland E, et al. (2017年8月). 「Epac1欠損マウスは出血性表現型を示し、血小板におけるGPIbβ発現が低下している」. Scientific Reports . 7 (1): 8725. Bibcode :2017NatSR...7.8725N. doi :10.1038/s41598-017-08975-y. PMC 5562764. PMID  28821815 . 
  44. ^ Enserink JM、Christensen AE、de Rooij J、van Triest M、Schwede F、Genieser HG、他。 (2002 年 11 月)。 「新規の Epac 特異的 cAMP アナログは、Rap1 と ERK の独立した制御を実証します。」自然の細胞生物学。4 (11): 901–6 .土井:10.1038/ncb874。PMID  12402047。S2CID 12593834  。
  45. ^ Christensen AE, Selheim F, de Rooij J, Dremier S, Schwede F, Dao KK, et al. (2003年9月). 「Epac1とcAMPキナーゼのcAMPアナログマッピング。識別可能なアナログは、EpacとcAMPキナーゼが相乗的に作用してPC-12細胞の神経突起伸長を促進することを実証した」The Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35394– 402. doi : 10.1074/jbc.M302179200 . PMID  12819211.
  46. ^ Poppe H, Rybalkin SD, Rehmann H, Hinds TR, Tang XB, Christensen AE, et al. (2008年4月). 「シグナル伝達経路のプローブとしての環状ヌクレオチド類似体」. Nature Methods . 5 (4): 277–8 . doi :10.1038/nmeth0408-​​277. PMID  18376388. S2CID  32220309.
  47. ^ Vliem MJ、Ponsioen B、Schwede F、Pannekoek WJ、Riedl J、Kooistra MR、他。 (2008 年 9 月)。 「8-pCPT-2'-O-Me-cAMP-AM: 改良された Epac 選択的 cAMP 類似体」。ケムバイオケム。9 (13): 2052 – 4.土井:10.1002/cbic.200800216。PMID  18633951。S2CID 10708929  。
  48. ^ Holz GG, Chepurny OG, Schwede F (2008年1月). 「Epac選択的cAMPアナログ：cAMP制御性グアニンヌクレオチド交換因子のシグナル伝達特性を評価するための新たなツール」. Cellular Signalling . 20 (1): 10– 20. doi :10.1016/j.cellsig.2007.07.009. PMC 2215344. PMID  17716863 . 
  49. ^ Schwede F, Bertinetti D, Langerijs CN, Hadders MA, Wienk H, Ellenbroek JH, et al. (2015年1月). 「選択的Epac1およびEpac2アゴニストの構造誘導設計」. PLOS Biology . 13 (1) e1002038. doi : 10.1371/journal.pbio.1002038 . PMC 4300089. PMID  25603503 . 
  50. ^ Tsalkova T, Mei FC, Cheng X (2012). 「サイクリックAMP（EPAC）拮抗薬によって直接活性化される交換タンパク質の発見のための蛍光ベースのハイスループットアッセイ」. PLOS ONE . 7 (1) e30441. Bibcode :2012PLoSO...730441T. doi : 10.1371/journal.pone.0030441 . PMC 3262007. PMID  22276201 . 
  51. ^ ab Tsalkova T, Mei FC, Li S, Chepurny OG, Leech CA, Liu T, et al. (2012年11月). 「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質のアイソフォーム特異的拮抗薬」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 109 (45): 18613–8 . Bibcode :2012PNAS..10918613T. doi : 10.1073/pnas.1210209109 . PMC 3494926. PMID  23091014 . 
  52. ^ Almahariq M, Tsalkova T, Mei FC, Chen H, Zhou J, Sastry SK, et al. (2013年1月). 「新規EPAC特異的阻害剤は膵臓癌細胞の遊走および浸潤を抑制する」. Molecular Pharmacology . 83 (1): 122–8 . doi :10.1124/mol.112.080689. PMC 3533471. PMID  23066090 . 
  53. ^ Courilleau D, Bisserier M, Jullian JC, Lucas A, Bouyssou P, Fischmeister R, et al. (2012年12月). 「cAMP結合タンパク質Epacの薬理学的阻害剤としてのテトラヒドロキノリン類似体の同定」. The Journal of Biological Chemistry . 287 (53): 44192– 202. doi : 10.1074/jbc.M112.422956 . PMC 3531735. PMID  23139415 . 
  54. ^ Zhu Y, Chen H, Boulton S, Mei F, Ye N, Melacini G, 他 (2015年3月). 「ESI-09をベースとしたEPAC阻害剤の生化学的および薬理学的特性：ESI-09の「治療域」の定義」. Scientific Reports . 5 : 9344. Bibcode :2015NatSR...5E9344Z. doi :10.1038/srep09344. PMC 4366844. PMID 25791905  . 

さらに読む

  • Chen H, Wild C, Zhou X, Ye N, Cheng X, Zhou J (2014年5月). 「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質（EPAC）を標的とする低分子化合物の発見における最近の進歩」. Journal of Medicinal Chemistry . 57 (9): 3651–65 . doi :10.1021/jm401425e. PMC 4016168.  PMID 24256330  .
  • Gloerich M, Bos JL (2010). 「Epac：cAMP作用の新たなメカニズムの定義」. Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 50 : 355–75 . doi :10.1146/annurev.pharmtox.010909.105714. PMID  20055708.
  • Gloerich M, Bos JL (2011年10月). 「時間と空間におけるRAP低分子Gタンパク質の制御」. Trends in Cell Biology . 21 (10): 615–23 . doi :10.1016/j.tcb.2011.07.001. PMID  21820312.
  • Parnell E, Palmer TM, Yarwood SJ (2015年4月). 「EPAC標的療法の将来：アゴニズムとアンタゴニズム」. Trends in Pharmacological Sciences . 36 (4): 203–14 . doi :10.1016/j.tips.2015.02.003. PMC  4392396. PMID  25744542 .
  • Schmidt M, Dekker FJ, Maarsingh H (2013年4月). 「cAMPによって直接活性化される交換タンパク質（epac）：多様な生物学的機能の調節におけるマルチドメインcAMPメディエーター」.薬理学レビュー. 65 (2): 670– 709. doi :10.1124/pr.110.003707. PMID  23447132. S2CID  5918666.
  • Nygaard G, Herfindal L, Asrud KS, Bjørnstad R, Kopperud RK, Oveland E, et al. (2017年8月). 「Epac1欠損マウスは出血性表現型を示し、血小板におけるGPIbβ発現が低下している」. Scientific Reports . 7 (1): 8725. Bibcode :2017NatSR...7.8725N. doi :10.1038/s41598-017-08975-y. PMC  5562764. PMID  28821815 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RAPGEF3&oldid=1314802345"