原発性血小板血症
骨髄における血小板の過剰生産
病状
原発性血小板血症
別名原発性血小板血症、原発性血小板増多症、原発性血小板増多症
本態性血小板血症患者の骨髄穿刺液を示す組織病理学的画像。
専門血液学 
症状疲労、不眠、片頭痛、頭痛、めまい。[1]
合併症血栓症、一過性脳虚血発作、急性冠症候群、バッド・キアリ症候群。[1]
原因造血細胞の過剰産生、遺伝子変異。[1]
診断方法臨床基準
鑑別診断慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、原発性骨髄線維症、二次性血小板増多症[1]
治療低用量アスピリン、血小板成分交換療法、細胞減量療法。[1]
予後生存期間の中央値は18年です。[1]
頻度年間0.6～2.5/10万件[2]

血液学において、本態性血小板血症（ET）[3]は、骨髄中の巨核球による血小板（血小板）の過剰産生を特徴とするまれな慢性血液癌（骨髄増殖性腫瘍）である。[4]稀ではあるが、急性骨髄性白血病や骨髄線維症に進行することがある。[ 4]これは、骨髄が過剰な白血球や赤血球、あるいは血小板を産生する血液癌の一つである。[4]

兆候と症状

原発性血小板血症のほとんどの人は、診断時に症状がありません。診断は通常、定期的な全血球算定（CBC）で血小板数の上昇に気づいた後に行われます。[5]最も一般的な症状は、出血（機能不全の血小板による）、血栓（例：深部静脈血栓症または肺塞栓症）、疲労、頭痛、吐き気、嘔吐、腹痛、視覚障害、めまい、失神、四肢のしびれです。最も一般的な徴候は、白血球数の増加、赤血球数の減少、脾臓の腫大です。[5] [6] [7]

原因

ETでは、巨核球が成長因子に対してより敏感である。[8]異常な巨核球由来の血小板は活性化され、これが血小板数の増加と相まって血栓形成の可能性を高める。[9]血小板数が100万を超えると出血の可能性が高くなるが、これは血小板の増加によってフォン・ヴィレブランド因子（vWF）が隔離され、血小板接着に必要なvWFが不足するためである。[9] JAK2 キナーゼ（V617F）の変異は症例の40～50％に存在し、存在する場合は診断となる。[4] [9] JAK2はヤヌスキナーゼファミリーのメンバーである。[4] [9]

2013年、2つの研究グループが、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を有するJAK2陰性/ MPL陰性患者の大多数においてカルレティキュリン変異を検出しました。これにより、CALR変異は骨髄増殖性腫瘍において2番目に多い変異となりました。すべての変異（挿入または欠失）は最終エクソンに影響を及ぼし、結果として生じるタンパク質の読み枠シフトを引き起こし、新たな末端ペプチドを生成し、小胞体KDEL保持シグナルの消失を引き起こします。[10] [11]

ETを引き起こす遺伝子変異は3つ知られています。最も一般的な遺伝子変異はJAK2変異です。ET患者の約50％がこの変異を有しています。JAK2遺伝子は、細胞の成長を促進するタンパク質にシグナルを送ります。このタンパク質は、JAK/STAT経路と呼ばれるシグナル伝達経路の一部です。JAK2タンパク質は、骨髄に存在する造血幹細胞からの血液細胞の産生を制御し、最終的には血小板、赤血球、または白血球になります。ETにおいて、JAK2変異は遺伝ではなく後天性です。最も一般的なJAK2変異はV617Fで、617番目のアミノ酸がバリンからフェニルアラニンに置換されるため、V617Fと名付けられています。この変異により、JAK2タンパク質が常に活性化され、ETでは血小板または巨核球などの異常な血液細胞の過剰産生につながります。エクソン 12 にも別の JAK2 変異が見られますが、あまり一般的ではありません。

また、CALR（カルレティキュリンの略）と呼ばれる異なる変異を持つ人も少数います。CALRは小胞体（ER）に存在するタンパク質で、カルシウム恒常性を維持し、タンパク質の折り畳みを制御することがその役割です。CALRには、アミノ酸ドメイン、プロリンに富むPドメイン、カルボキシルドメインの3つの部分があります。これらの部分はすべて、CALRの機能を促進します。CALR変異は、エクソン9のアミノ酸の挿入または欠失によって引き起こされ、読み取りシフトを引き起こし、新しいC末端の形成につながります。CALR変異には、タイプ1とタイプ2の2つの一般的なタイプがあります。タイプ1の変異は52 bpの欠失であり、タイプ2の変異は5 bpの挿入です。タイプ1の変異では、CALR C末端の負に帯電したアミノ酸が完全に除去され、タイプ2の変異では約半分が除去されます。 CALRに関連する変異は他にもありますが、これら2つが最も一般的です。[12]

最後に、ET患者に最も多くみられる変異はMPL変異です。MPL遺伝子は、細胞の成長と分裂を促進するトロンボポエチン受容体タンパク質の生成を担っています。この受容体タンパク質は血小板の産生に不可欠です。MPL変異には様々な種類がありますが、最も典型的なのはアミノ酸配列の変化を引き起こす点変異です。MPL変異は、リガンドが存在しないにもかかわらずトロンボポエチン受容体を活性化します。これにより、細胞の持続的な増殖が引き起こされます。[13]

診断

2005年に、本態性血小板血症の以下の改訂診断基準が提案されました。[14]診断には、A基準とB3からB6の両方、またはA1基準とB1からB6の両方の存在が必要です。[15]基準は次のとおりです。[15]

治療

適応

罹患したすべての人が診察時に治療を必要とするわけではありません。[16] [17] [18]患者は通常、年齢、病歴、血球数、生活習慣に基づいて、出血または血栓の発生リスクが低いか高いかに分類されます。低リスクの人は通常アスピリンで治療され、高リスクの人はヒドロキシカルバミド、インターフェロンα、またはアナグレリドで治療されます。[4] [16] [17] [18]現在承認されていませんが、後期臨床試験（NCT04254978）が行われている薬剤には、ボメデムスタットなどがあり ます

薬剤

ヒドロキシカルバミド、インターフェロンα、アナグレリドは血小板数を低下させる可能性があります。血小板数が非常に多い場合を除き、低用量アスピリンは血栓形成のリスクを軽減するために使用されます。血小板数が非常に多い場合は、この病気による出血のリスクがあり、アスピリンの使用は出血のリスクを高めるため、この対策は逆効果となる可能性があります。[4] [16] [17] [18]

PT1試験では、ETの初期治療として、ヒドロキシウレアとアスピリンの併用とアナグレリドとアスピリンの併用を比較しました。ヒドロキシウレアを投与された患者では、動脈血栓症、重篤な出血、骨髄線維症への移行の発生率が低かったものの、静脈血栓症のリスクはヒドロキシカルバミドの方がアナグレリドよりも高かったことが示されました。この結果がすべてのET患者に当てはまるかどうかは不明です。[4] [16] [17] [18]症状のあるETで血小板数が極めて高い（100万個を超える）患者では、血栓症のリスクを低減するために血小板除去療法が用いられます。[19]

予後

原発性血小板血症は、血栓性または出血性イベントを挟んだ長い無症状期間を伴う、緩徐に進行する疾患として説明されることがあります。[16]しかし、十分に裏付けられた治療レジメンによって血小板数を減らし、コントロールすることができ、これらの血栓性または出血性イベントのリスクを軽減できます。原発性血小板血症が良好にコントロールされている人の寿命は、同年齢で原発性血小板血症のない人の予想される範囲内です。[16]原発性血小板血症は、急性骨髄性白血病に進行する可能性が最も低い骨髄増殖性腫瘍です。[20]

疫学

ETの発生率は年間10万人あたり0.6～2.5人で、発症年齢の中央値は65～70歳で、男性よりも女性に多く見られます。[2]小児の発生率は年間10万人あたり0.09人です。[2]

妊娠

ヒドロキシカルバミドと​​アナグレリドは妊娠中および授乳中は禁忌である。[21]原発性血小板血症は流産リスクの3倍の増加と関連付けられる可能性がある。[2]妊娠中は、母体と胎児の綿密なモニタリングが推奨される。[21]低用量低分子量ヘパリン（例：エノキサパリン）が使用される場合がある。[21]生命を脅かす合併症の場合、血液から血小板を除去し、残りを患者に戻す処置である血小板成分交換によって、血小板数を急速に減らすことができる。 [21]

漫画『パジャマ・ダイアリーズ』の女性主人公、ジル・カプランは、本態性血小板血症と診断されました。[22]

参考文献

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