第VII因子

F7
利用可能な構造 PDB オーソログ検索：PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4YT7、1BF9、1CVW、1DAN、1DVA、1F7E、1F7M、1FAK、1FF7、1FFM、1J9C、1JBU、1KLI、1KLJ、1O5D、1QFK、1W0Y、1W2K、1W7X、1W8B、1WQV 、1WSS、1WTG、1WUN、1WV7、1YGC、1Z6J、2A2Q、2AEI、2AER、2B7D、2B8O、2BZ6、2C4F、2EC9、2F9B、2FIR、​​​​​​​​​​​​ 2FLB、2FLR、2PUQ、2ZP0、2ZWL、2ZZU、3ELA、3TH2、3TH3、3TH4、4IBL、4ISH、4ISI、4JYU、4JYV、4JZD、4JZE、4JZF、4NA9、​​​​​​​​ 4NG9、4NGA、4X8S、4X8T、4X8U、4X8V、4YT6、4ZXX、4ZXY、4Z6A、4ZMA、4YLQ、5I46​​​​
識別子
別名	F7、SPCA、凝固第VII因子
外部ID	オミム: 613878 ; MGI : 109325 ;ホモロジーン: 7710 ;ジーンカード: F7 ; OMA : F7 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） 染色体 13番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 13q34 開始 113,105,788 bp [ 1 ] 終点 113,120,685bp [ 1 ]
遺伝子位置（マウス） 染色体 8番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 8 A1.1|8 5.73 cM 開始 13,076,034 bp [ 2 ] 終点 13,085,809 bp [ 2 ]
RNA発現パターン Bgee ヒト マウス（相同遺伝子） 最もよく発現している 肝臓の右葉 上腕二頭筋腱 精巣 腹側被蓋野 二次卵母細胞 臓側胸膜 膵管細胞 三角筋 小腸 網膜色素上皮 最もよく発現している 肝臓の左葉 右肺葉 卵黄嚢 脱落膜 胎児 嗅内皮質 骨髄間質 頸動脈小体 回腸上皮 第四脳室脈絡叢 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 カルシウムイオン結合 エンドペプチダーゼ活性 ペプチダーゼ活性 タンパク質結合 セリン型ペプチダーゼ活性 加水分解酵素活性 セリン型エンドペプチダーゼ活性 シグナル伝達受容体結合 細胞成分 小胞 小胞体腔 細胞膜 細胞外領域 ゴルジ体腔 細胞外空間 セリン型ペプチダーゼ複合体 コラーゲン含有細胞外マトリックス 生物学的プロセス 止血 タンパク質キナーゼBシグナル伝達の正の制御 有機環状化合物への反応 細胞移動の正の調節 血小板由来成長因子受容体シグナル伝達経路の正の調節 タンパク質分解 エストロゲンへの反応 白血球走化性の正の調節 小胞体からゴルジ体小胞を介した輸送 ビタミンKへの反応 血液凝固の正の調節 栄養レベルへの反応 動物の臓器再生 成長ホルモンへの反応 ホルモンへの反応 血液凝固、外因性経路 正の走化性の正の調節 甲状腺ホルモンへの反応 タンパク質処理 血液凝固 2,3,7,8-テトラクロロジベンゾジオキシンへの反応 エストラジオールへの反応 二酸化炭素への反応 ゲニステインへの反応 コレステロールへの反応 概日リズム チロキシンへの反応 甲状腺刺激ホルモンへの反応 低酸素症への反応 抗凝固剤への反応 アスタキサンチンへの反応 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンに対する反応 出典：Amigo / QuickGO
相同遺伝子 種 ヒト マウス エントレズ 2155 14068 アンサンブル ENSG00000057593 ENSMUSG00000031443 ユニプロット P08709 P70375 RefSeq (mRNA) NM_000131 NM_001267554 NM_019616 NM_010172 RefSeq（タンパク質） NP_000122 NP_001254483 NP_062562 NP_034302 場所 (UCSC) 13番地: 113.11 – 113.12 Mb 8番地: 13.08 – 13.09 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
ヒトの表示/編集 マウスの表示/編集

凝固第VII因子（EC 3.4.21.21、以前はプロコンベルチンとして知られていた）は、凝固に関与するタンパク質であり、ヒトでは遺伝子F7によってコードされています。セリンプロテアーゼクラスの酵素です。損傷した組織から放出された組織因子に結合すると、第VIIa因子（または血液凝固第VIIa因子、活性化血液凝固第VII因子）に変換され、さらに第IX因子と第X因子を活性化します

遺伝子組み換え技術を用いた組換え型血液凝固第VIIa因子（エプタコグアルファ）（商品名：ノボセブン）は、血友病の出血抑制薬としてFDAの承認を受けています。^{[ 5 ]}安全性に関する懸念があるにもかかわらず、重度の制御不能な出血に対して承認されていないまま使用されることもあります。組換え型活性化第VII因子（アリオセブン）のバイオシミラーも入手可能ですが、市場で大きな役割を果たしていません。

2020 年 4 月、米国 FDA は、 20 年以上ぶりに承認されたバイパス手術剤(BPA) となる新たな rFVIIa 製剤、エプタコグ ベータ (SEVENFACT) を承認しました。rFVIIa 製剤であるエプタコグ ベータは、組織因子と複合体を形成して第 X 因子を活性化して第 Xa 因子にすることで、第 VIII 因子と第 IX 因子をバイパスします。第 X 因子から第 Xa 因子への活性化によって、凝固カスケードの共通経路が開始され、出血部位に血栓が形成されます。活性化された第 VII 因子は内皮タンパク質 C 受容体 (EPCR) に結合し、止血を促進します。14 ある研究では、エプタコグ ベータはエプタコグ アルファよりも 25%～30% 高い親和性で EPCR に結合し、EPCR 結合部位からタンパク質 C を排除して活性化タンパク質 C の生成をダウンレギュレーションすることで、止血効果に寄与することが示されました。

生理

第VII因子（FVII）の主な役割は、組織因子（TF/第III因子）と連携して凝固プロセスを開始することです。組織因子は血管の外側に存在し、通常は血流に露出していません。血管が損傷すると、組織因子は血液および循環中の第VII因子に露出します。TFに結合すると、FVIIはトロンビン（第IIa因子）、第Xa因子、第IXa因子、第XIIa因子、そしてFVIIa-TF複合体自体などの様々なプロテアーゼによってFVIIaへと活性化されます。第VIIa因子とTFの複合体は、第IX因子と第X因子を活性プロテアーゼである第IXa因子と第Xa因子へとそれぞれ変換する触媒作用を及ぼします。^{[ 6 ]}

凝固因子の作用は、凝固開始直後に放出される組織因子経路阻害剤（TFPI）によって阻害されます。1950年頃に発見された第VII因子はビタミンK依存性で、肝臓で産生されます。ワルファリンなどの抗凝固薬の使用は、肝臓における第VII因子の合成を低下させます。

凝固酵素カスケードは、第XII因子の数分子から始まり、最終的には数百万倍ものフィブリン分子の活性化に至る可能性がある。^{[ 7 ]}

構造

第VII因子は、 第IX因子および第X因子と共通のドメイン構造を共有しています

遺伝学

第VII因子の遺伝子は13番染色体（13q34） にあります

疾患における役割

第VII因子欠乏症（先天性プロコンベルチン欠乏症）はまれで、劣性遺伝します。血友病様の出血性疾患として発症します。遺伝子組換え型第VIIa因子（ノボセブンまたはアリオセブン）で治療します。第VII因子欠乏症の治療における遺伝子治療法は非常に有望です（^{[ 8 ]}）。

医療用途

組換え第VIIa因子は、 AryoSevenおよびNovoSevenという商標で販売されており、補充凝固因子に対する抗体を発現した 血友病（第VIII因子または第IX因子欠乏症）の患者に使用されます

また、制御不能な出血の状況にも使用されていますが、^{[ 9 ] [ 10 ]}この状況での役割は、臨床試験以外での使用を裏付ける十分な証拠がなく、議論の的となっています。^{[ 11 ]}出血での使用に関する最初の報告は、1999年に制御不能な出血を起こしたイスラエルの兵士でした。 ^{[ 12 ]}使用のリスクには、動脈血栓症の増加が含まれます。^{[ 11 ]}しかし、動物実験では、ヒトで見られるような合併症は示されておらず、実際には同じ研究でより良い予後が示されています。軍隊では、穿通性外傷によって引き起こされる播種性血管内凝固症候群関連出血の合併症に対する適応外介入として使用されています。^{[ 13 ]}

組み換えヒト因子VIIは当初、脳内出血に有望視されていましたが、その後の研究で効果が見られず、現在は推奨されていません。^{[ 14 ] [ 15 ]}

相互作用

第VII因子は、組織因子および内皮タンパク質C受容体と相互作用することが示されています。 ^{[ 16 ] [ 17 ]}

参考文献

1. GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000057593 – Ensembl、2017年5月
2. GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000031443 – Ensembl、2017年5月
3. 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
4. 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
5. Biron-Andreani C, Schved JF (2019年1月). 「Eptacog beta：インヒビター保有血友病AおよびBの治療における新規組換えヒト因子VIIa」. Expert Review of Hematology . 12 (1): 21– 28. doi : 10.1080/ 17474086.2019.1560259 . PMID 30577721. S2CID 58538425 .  
6. Wajima T, Isbister GK, Duffull SB (2009年9月). 「ヒトにおける体液性凝固ネットワークの包括的モデル」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 86 (3): 290– 298. doi : 10.1038/clpt.2009.87 . PMID 19516255. S2CID 205121835 .  
7. Zhang Q, Bhattacharya S, Andersen ME (2013年4月). 「超高感度応答モチーフ：分子シグナル伝達ネットワークにおける基本増幅器」 . Open Biology . 3 (4) 130031. doi : 10.1098/rsob.130031 . PMC 3718334. PMID 23615029 .  
8. Marcos-Contreras OA, Smith SM, Bellinger DA, Raymer RA, Merricks E, Faella A, et al. (2016年2月). 「AAVを介したチモーゲンFVIIの発現によるイヌにおけるFVII欠乏症の持続的改善」 . Blood . 127 ( 5): 565– 571. doi : 10.1182/blood-2015-09-671420 . PMC 4742547. PMID 26702064 .  
9. Roberts HR, Monroe DM, White GC (2004年12月). 「出血性疾患の治療における組換え第VIIa因子の使用」 . Blood . 104 (13): 3858– 3864. doi : 10.1182/blood-2004-06-2223 . PMID 15328151 . 
10. 「制御不能な出血と傷害訴訟請求」 2016年6月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年8月26日閲覧。
11. Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C (2012年3月). 「血友病のない患者における出血の予防と治療のための組換え第VIIa因子」 .コクラン・システマティック・レビュー・データベース. 3 (3) CD005011. doi : 10.1002/14651858.CD005011.pub4 . hdl : 10871/13808 . PMC 11930396. PMID 22419303 .  
12. Kenet G, Walden R, Eldad A, Martinowitz U (1999年11月). 「組み換え型第VIIa因子による外傷性出血の治療」. Lancet . 354 (9193): 1879. doi : 10.1016/S0140-6736(99) 05155-7 . PMID 10584732. S2CID 23159895 .  
13. Hodgetts TJ, Kirkman E, Mahoney PF, Russell R, Thomas R, Midwinter M (2007年12月). 「英国国防医療サービスによる派遣軍における組換え型第VIIa因子（rFVIIa）の使用に関するガイダンス」. Journal of the Royal Army Medical Corps . 153 (4): 307– 309. doi : 10.1136 / jramc-153-04-18 . PMID 18619169. S2CID 10776054 .  
14. Mayer SA、Brun NC、Begtrup K、Broderick J、Davis S、Diringer MN、他。 (2005 年 2 月)。「急性脳内出血に対する組換え活性化第VII因子」。ニューイングランド医学ジャーナル。352 (8): 777–785。土井: 10.1056/NEJMoa042991。PMID 15728810。 
15. Mayer SA、Brun NC、Begtrup K、Broderick J、Davis S、Diringer MN、他。 (2008 年 5 月)。 「急性脳内出血に対する組換え活性型第VII因子の有効性と安全性」。ニューイングランド医学ジャーナル。358 (20): 2127–2137。土井: 10.1056/NEJMoa0707534。hdl : 10067/688040151162165141。PMID 18480205。 
16. Carlsson K, Freskgård PO, Persson E, Carlsson U, Svensson M (2003年6月). 「組織因子-第VIIa因子-第Xa因子-組織因子経路阻害剤からなる四元複合体における第Xa因子と組織因子の界面の探究」 . European Journal of Biochemistry . 270 (12): 2576– 2582. doi : 10.1046/j.1432-1033.2003.03625.x . PMID 12787023 . 
17. Zhang E, St Charles R, Tulinsky A (1999年2月). 「BPTI変異体で阻害された第VIIa因子と複合体を形成した細胞外組織因子の構造」. Journal of Molecular Biology . 285 (5): 2089– 2104. doi : 10.1006/jmbi.1998.2452 . PMID 9925787 . 

さらに読む

• Broze GJ, Majerus PW (1980年2月). 「ヒト凝固因子VIIの精製と特性」 . The Journal of Biological Chemistry . 255 (4): 1242– 1247. doi : 10.1016/S0021-9258(19)86020-9 . PMID  7354023 .
• Versteeg HH、ペペレンボッシュ MP、Spek CA (2001 年 12 月)。 「組織因子の多面的効果: 第 VIIa 因子誘発細胞内シグナル伝達の役割の可能性?」血栓症と止血。86 (6): 1353–1359。土井: 10.1055/s-0037-1616734。PMID  11776298。S2CID  10976556。
• Golino P (2002年5月). 「組織因子：第VII因子経路の阻害剤」.血栓症研究. 106 (3): V257– V265. doi : 10.1016/S0049-3848(02)00079-8 . PMID  12356487 .

外部リンク

• 公式ウェブサイト
• ペプチダーゼとその阻害剤に関するMEROPSオンラインデータベース：S01.215 2020年5月29日、Wayback Machineにアーカイブ
• CHES - 包括的健康教育サービスLLC - 第VII因子の治療と認識[1]