成長分化因子-9
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
GDF9
識別子
エイリアスGDF9、entrez:2661、成長分化因子9、POF14
外部IDオミム：601918; MGI : 95692;ホモロジーン: 3851;ジーンカード：GDF9; OMA :GDF9 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2661

14566

アンサンブル

ENSG00000164404

ENSMUSG00000018238

ユニプロット

O60383

Q07105

RefSeq (mRNA)

NM_008110

RefSeq（タンパク質）

NP_032136

場所（UCSC）5番目の文字: 132.86 – 132.87 Mb11章: 53.32 – 53.33 Mb
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成長分化因子9は、ヒトではGDF9遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]

卵巣体細胞によって合成される成長因子は、卵母細胞の成長と機能に直接影響を与えます。成長分化因子9（GDF9）は卵母細胞で発現し、卵胞形成に必要であると考えられています。GDF9は、形質転換成長因子β（TGFβ）スーパーファミリーに属します。[6]

成長分化因子9（GDF9）

成長分化因子9（GDF9）は、形質転換成長因子β（TGF-β）スーパーファミリーに属する卵母細胞由来の成長因子です。[7]卵母細胞で高発現しており、周囲の体細胞、特に顆粒膜細胞、卵丘細胞、莢膜細胞に極めて重要な影響を及ぼします。[7] 発達中の卵母細胞と周囲の卵胞細胞との間の傍分泌相互作用は、卵胞と卵母細胞の正常な発達に不可欠です。[8] GDF9は、卵胞形成、卵形成、排卵の全体的なプロセスに不可欠であり、女性の妊孕性において重要な役割を果たしています。[8]

シグナル伝達経路

GDF9は卵母細胞を取り囲む細胞上の2つの受容体を介して作用し、骨形成タンパク質受容体2（BMPRII）に結合し、その下流でTGF-β受容体1型（ALK5）を利用する。[9]リガンド受容体の活性化により、SMADタンパク質の下流でのリン酸化と活性化が可能になる。[8] SMADタンパク質は、脊椎動物、昆虫、線虫に見られる転写因子であり、すべてのTGF-β分子の細胞間基質である。[10] GDF9はSMAD2とSMAD3を特異的に活性化し、これらはすべてのSMADタンパク質の共通パートナーであるSMAD4と複合体を形成し、その後核に移行して遺伝子発現を調節することができる。[9]

卵胞形成における役割

初期卵胞発育

多くの哺乳類種において、GDF9は顆粒膜細胞に直接作用して増殖と分化を可能にし、初期の卵胞発育に必須である[7]。「Gdf9」の欠失により、卵巣の大きさが縮小し、一次卵胞の段階で卵胞の発育が停止し、黄体が存在しなくなる。[11]顆粒膜細胞の増殖能力は著しく低下し、それによって単層の顆粒膜細胞のみが発達中の卵母細胞を囲み、支持することができる。[7]一次層後の体細胞形成は非定型かつ非対称である。[11] 通常、卵胞は閉鎖して退化するが、これが発生しないことから、これらの支持細胞の異常が強調される。[11] GDF9欠損は、さらにインヒビンの上方制御と関連している。[7] GDF9の正常な発現はインヒビンAのダウンレギュレーションを可能にし、それによって卵胞が発達の初期段階を過ぎる能力を促進します。[12]

哺乳類の卵巣組織をGDF9に曝露すると、一次卵胞の発達が促進される。[ 13] [14] GDF9は顆粒膜細胞のアポトーシスを阻害することで前胞状卵胞の成長を刺激する。[15]これは、卵胞刺激ホルモン（FSH）受容体の発現増加を介して起こるか、受容体後のシグナル伝達の結果である可能性がある。[7]

一部の羊品種は、GDF9のコード領域全体にわたる8つの一塩基多型（SNP）のために、さまざまな繁殖能力の表現型を示します。[16] Gdf9遺伝子のSNPが非保存的アミノ酸変化を引き起こすことが特定され、そのSNPのホモ接合性を持つ雌羊は不妊で、卵胞の成長が全く見られませんでした。[17]

卵胞発育後期

卵胞発育後期の典型的な特徴は、卵丘細胞の出現である。[18] GDF9は、正常な卵胞発育における特徴的な過程である卵丘細胞の拡大を引き起こす。[8] GDF9はヒアルロン酸合成酵素2（Has2）を誘導し、顆粒膜細胞におけるウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（uPA）mRNAの合成を抑制する。[18]これにより、ヒアルロン酸が豊富な細胞外マトリックスが形成され、卵丘細胞の拡大が可能になる。[19] GDF9発現のサイレンシングにより卵丘細胞の拡大が起こらなくなる。これは、GDF9シグナル伝達が顆粒膜細胞酵素を変化させ、卵胞形成後期における卵丘細胞の拡大を可能にする上で重要な役割を果たしていることを示している。[18] [20]

卵子形成と排卵における役割

卵形成における役割

GDF9の欠損は、重度の卵胞異常に加え、卵母細胞自体の病態生理学的変化を引き起こす。卵母細胞は正常サイズに達し透明帯を形成するが、細胞小器官は凝集し、皮質顆粒は形成されない。[11] GDF9欠損卵母細胞では減数分裂能力が著しく変化し、第1中期または第2中期に進行する卵母細胞は半分以下であり、多くの卵母細胞で異常な胚胞の崩壊が認められる。[11]卵丘細胞は発生中に卵母細胞を取り囲み、排卵後も卵母細胞と共に存在するため、卵丘細胞におけるGDF9の発現は理想的な卵母細胞微小環境の形成に重要である。[18] GDF9欠損卵母細胞で観察される表現型の変化は、卵胞形成後期における体細胞の供給不足に起因すると考えられる。[11]

排卵における役割

GDF9は、排卵を担う重要なイベントである黄体形成ホルモン（LH）の急増の直前に必要となる。 [7] LHの急増に先立ち、GDF9は卵丘細胞の代謝機能をサポートし、解糖​​とコレステロールの生合成を可能にする。[21]コレステロールは、プロゲステロンなどの多くの必須ステロイドホルモンの前駆体である。排卵後、プロゲステロンレベルは胚発生の初期段階をサポートするために大幅に上昇する。[7]排卵前卵胞において、GDF9はプロスタグランジン-EP2受容体シグナル伝達経路を刺激することにより、プロゲステロンの産生を促進する。[22]

ヒトにおけるGDF9発現の変化

GDF9の変異

GDF9の変異は、二卵性双生児の母親に加えて、早発卵巣不全の女性にも見られる。[7] [23] 3つの特定のミスセンス変異、GDF9 P103S、GDF9 P374L、およびGDF9 R454Cが見つかっているが、GDF9 P103Sは二卵性双生児の女性と早発卵巣不全の女性の両方に見られる。[7]同じ変異が多排卵表現型および排卵障害と関連していることを考えると、これらの変異は排卵率を具体的に増加または減少させるのではなく、排卵率を変化させると考えられている。[7]これらの変異のほとんどは、GDF9をコードする遺伝子のプロ領域に位置しており、コードされているタンパク質の二量体化、ひいては活性化に不可欠な領域である。[24] [25]

PCOSは無排卵性不妊症の約90％を占め、生殖年齢の女性の5～10％に影響を与えています。[26] PCOSの女性では、PCOSのない女性と比較して、卵胞発育のすべての段階でGDF9 mRNAが減少しています。[7]特に、卵胞が原始段階からより成熟した段階に発達するにつれて、GDF9のレベルが上昇します。[27] PCOSの女性は、卵胞形成の原始段階、一次段階、二次段階でGDF9の発現がかなり低くなっています。[27] PCOSの女性ではGDF9の発現が減少するだけでなく、遅延します。[27]これらの事実にもかかわらず、GDF9とPCOSの正確な関連性は十分に確立されていません。[7]

相乗効果

骨形成タンパク質15（BMP15）は、卵母細胞と周囲の卵胞細胞で高度に発現しており、卵胞形成と卵形成に大きく貢献している。[7] GDF9と同様に、BMP15はTGF-βスーパーファミリーに属している。[7] BMP15とGDF9の相乗作用の相違は、種に依存するようである。[7] BMP15とGDF9は、ヒツジ顆粒膜細胞における有糸分裂増殖を増加させるために相加的に作用するが、ウシ顆粒膜細胞では同じ効果は観察されない。[28]マウスで「Bmp15」をサイレンシングすると、部分的な生殖能力が生じるが、卵巣の組織学的外観は正常となる。[23]しかし、「Gdf9」の1つの対立遺伝子のサイレンシングと組み合わせると、マウスは不十分な卵胞形成と変化した卵丘細胞の形態のために完全に不妊となる。[23]このゲノムを持つマウスは卵母細胞を放出できず、黄体内に卵母細胞が閉じ込められる。[23]この表現型は「Gdf9」遺伝子をサイレンシングしたマウスでは見られず、「Bmp15」遺伝子をサイレンシングしたマウスの少数の集団にのみ見られる。[23] これはGDF9とBMP15の相乗効果を明らかにしており、両遺伝子のサイレンシングはどちらか一方の遺伝子単独の場合よりも重篤な転帰をもたらす。GDF9とBMP15の協調効果は、BMPRII受容体を介して調節されると考えられている。[29]

GDF9は卵巣における一次卵胞の発育に重要な役割を果たしている。[30]卵母細胞における顆粒膜細胞と莢膜細胞の成長、分化および成熟にも重要な役割を果たしている。 [13] [31]

GDF9は排卵率の違い[32] [33]や卵巣機能の早期停止[34]と関連付けられており、そのため生殖能力に重要な役割を果たしている。

GDF9がシグナルを発生する細胞表面受容体は骨形成タンパク質II型受容体（BMPR2）である。[35] [36]

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