GLD-2
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
テント2
識別子
エイリアスTENT2、GLD2、TUT2、PAP関連ドメイン含有4、ポリ(A)RNAポリメラーゼD4、非標準、PAPD4、末端ヌクレオチジルトランスフェラーゼ2、APD4、GLD-2
外部IDオミム：614121; MGI : 2140950;ホモロジーン：44022;ジーンカード：TENT2; OMA :TENT2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

167153

100715

アンサンブル

ENSG00000164329

該当なし

ユニプロット

Q6PIY7

Q91YI6

RefSeq (mRNA)

NM_133905
NM_001361536
NM_001361537

RefSeq（タンパク質）

NP_598666
NP_001348465
NP_001348466

場所（UCSC）5番目の文字: 79.61 – 79.69 Mb該当なし
PubMed検索[2][3]
ウィキデータ
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GLD-2 ( Germ Line Development 2の略) は細胞質ポリ (A) ポリメラーゼ (cytoPAP) であり、特定の RNA の 3' 末端に連続的にAMPモノマーを付加してポリ (A) テールを形成します。このプロセスはポリアデニル化として知られています。

RNA特異性に関しては、GLD-2はRNA結合タンパク質（典型的にはGLD-3）と結合し、細胞質PAPとして機能するヘテロ二量体を形成します。このタンパク質は酵素機能を有し、GLD-1、GLD-3、GLD-4などの類似酵素を含むファミリー（DNAポリメラーゼB様ファミリー）に属します。

この細胞質PAPファミリーは、ホモ・サピエンス、線虫（Caenorhabditis elegans）、アフリカツメガエル（Xenopus）、ハツカネズミ（Mus musculus）、ショウジョウバエ（Drosophila）など、様々な種で報告されています。さらに、細胞質PAPであるため、核PAPとはいくつかの点で異なります。核PAPは触媒ドメインとRNA結合ドメインを含むのに対し、GLD-2ファミリーのメンバーは触媒ドメインのみを有します。

ローカリゼーション

GLD-2は、 5界すべてで既に発見されている、一般的で豊富に存在するものの、まだ全く未知のタンパク質です。動物界では、特にホモ・サピエンス、ショウジョウバエ、アフリカツメガエル、ハツカネズミで検出されています。また、植物界に属するシロイヌナズナ、モネラでは大腸菌、真菌ではカンジダ・アルビカンスにもGLD-2の存在が確認されています。

ヒトでは、GLD-2は主に脳内、特に小脳、海馬、髄質で発現しています。また、線維芽細胞、HeLa細胞、MCF-7細胞、メラノーマ細胞株、胸腺といった他の組織にも存在します。これらの細胞内では、GLD-2の主な機能はDNAポリアデニル化に関連し、DNAが存在するのはこれらの細胞小器官のみであるため、核とミトコンドリアに存在します。しかし、GLD-2は可溶性の形で細胞質にも存在しますが、その存在理由は未だ解明されていません。

大腸菌では、この酵素タンパク質は細胞膜と細胞質に存在しますが、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster ）では、主に脳の核と細胞質、卵母細胞、卵巣、精巣細胞に存在します。シロイヌナズナ（Arabidopsis thaliana）では、花の核、根、茎、葉の細胞に存在します。

GLD-2は主に翻訳抑制されているmRNAを安定化させると同時に、バルクポリアデニル化を強力に促進します。驚くべきことに、これらの機能は標的mRNAの効率的な翻訳の活性化にはほとんど影響を与えないようです。なぜなら、GLD-2はポリアデニル化活性の発達を助ける効率的なポリ(A)ポリメラーゼだからです。この活性は、推定RNA結合タンパク質であるGLD-3との相互作用によって刺激されます。いくつかの研究では、GLD-3がGLD-2をRNAにリクルートすることでGLD-2を刺激すると提唱されています。もしそうだとすれば、他の手段でGLD-2をRNAに取り込むことも、GLD-2の活性を刺激するはずです。

分子機能

ATP結合

GLD-2 はポリ(A)ポリメラーゼ (PAP) として、テンプレートに依存しない方法で mRNA の 3' 末端に ATP を取り込む働きをします。

酵素活性：ポリヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ活性

このタンパク質には触媒活性、つまり、通常はそれほど速く進行しない化学反応の速度を上昇させる能力があることが発見されています。このタンパク質は、以下の反応（補因子Mg(2+)を必要とする） を触媒することが知られています。

                            ATP + RNA(n) ⇄ 二リン酸​​ + RNA(n+1)

周囲の環境に応じて、最適 pH は細胞質内の 8 から核内の 8.3 まで変化します。

生物学的プロセス

造血前駆細胞の分化

GLD-2タンパク質は、ヒトプロテオームにおいて、136種類以上のタンパク質と共に、造血 前駆細胞の分化という分子過程に関与しています。これは、前駆細胞が骨髄系前駆細胞やリンパ系前駆細胞を含む細胞種の一種である造血前駆細胞の特殊な特徴を獲得する過程です。

RNAポリアデニル化によるmRNAの処理

GLD-2のポリアデニル化活性は、前述のように、RNA結合タンパク質であるGLD-3との物理的相互作用によって刺激されます。GLD-2がGLD-2をRNAにリクルートすることで刺激するかどうかを調べるため、いくつかの研究では、 MS2コートタンパク質を用いて、アフリカツメガエル 卵母細胞中のmRNAにC. elegansのGLD-2を結合させました。結合したGLD-2はポリ(A)を付加し、mRNAの翻訳を刺激します。このことから、リクルートメントがポリアデニル化活性を刺激するのに十分であることが示されました。PAPヘテロダイマーは、GLD-2が活性部位を持ち、GLD-3がRNA結合特異性を提供します。MS2コートタンパク質はGLD-2に結合し、RNAにリクルートしました。

さらに、GLD-2活性は多くのmRNAの量を維持または増加させるためにも重要です。これは、細胞質ポリアデニル化が初期発生における母性mRNAの翻訳活性化に重要な役割を果たすためです。脊椎動物では、この反応にはRNA結合タンパク質であるCPEBとポリ(A)ポリメラーゼGLD-2が必要です。

2つの近縁種が存在するアフリカツメガエルの酵素は、結合したRNAをポリアデニル化し、その翻訳を促進します。同様に、切断・ポリアデニル化特異性因子（Cleavage and polyadenylation specificity factor） 、 CPEBなどの細胞質ポリアデニル化因子、および標的mRNAと相互作用します。これらの知見は、卵母細胞における細胞質ポリアデニル化を担うPAPとして長年探し求められてきたGLD-2酵素の存在を裏付け、その可能性を拡張するものです。

さらに、長期記憶の形成には、局所的なmRNAの翻訳制御が欠如していると考えられています。哺乳類では、樹状突起のmRNAは抑制状態に保たれ、反復刺激によって活性化されます。初期発生における翻訳制御に必要ないくつかの調節タンパク質が記憶形成にも必要であると考えられており、同様の分子メカニズムが示唆されています。ショウジョウバエを用いた実験では、脳内でポリA伸長を担う酵素が検出され、その活性が長期記憶に特異的に必要であることが実証されています。これらの知見は、細胞質ポリアデニル化が記憶形成に重要であり、GLD2がその酵素であることを強く示唆しています。

医学的影響

GLD2 には医療用途があることも発見されました。

例えば、この酵素は癌患者において過剰発現しており、そのため乳癌患者の早期発見の予後因子として用いることができます。さらに、PAP活性は、ヒト子宮頸癌であるHeLa細胞株とヒト乳癌であるMCF-7細胞株において、エトポシドやコルジセピンなどの抗癌剤の効果を測定するために用いられています。しかし、その有用性にもかかわらず、PAP活性は白血病、肝硬変、脳損傷、肝炎、そして場合によっては男性患者の不妊症など、いくつかの一般的な疾患の発現にも関与している可能性があります。

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000164329 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  3. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。

さらに読む

  • 「UniProtKB - Q6PIY7 (GLD2_HUMAN)」。UniProt。
  • Nousch M, Yeroslaviz A, Habermann B, Eckmann CR (2014年10月). 「細胞質ポリ(A)ポリメラーゼGLD-2とGLD-4は、異なるメカニズムを介して一般的な遺伝子発現を促進する」. Nucleic Acids Research . 42 (18). Oxford Journals: 11622–33 . doi :10.1093/nar/gku838. PMC  4191412. PMID  25217583 .
  • 「GLD-2」。インタラクティブフライ: GeneBrief。
  • Kwak JE, Wang L, Ballantyne S, Kimble J, Wickens M (2004年3月). 「哺乳類GLD-2ホモログはポリ(A)ポリメラーゼである」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (13): 4407–12 . Bibcode :2004PNAS..101.4407K. doi : 10.1073/pnas.0400779101 . PMC  384760. PMID  15070731 .
  • Kwak JE, Wickens M (2007年6月). 「ポリ(U)ポリメラーゼファミリー」. RNA . 13 (6): 860–7 . doi :10.1261/rna.514007. PMC 1869031.  PMID 17449726  .
  • Martin G, Möglich A, Keller W, Doublié S (2004年8月). 「哺乳類ポリ(A)ポリメラーゼの基質結合と触媒機構に関する生化学的・構造的知見」. Journal of Molecular Biology . 341 (4): 911–25 . doi :10.1016/j.jmb.2004.06.047. PMID  15328606.
  • 「PAPD4 » ポリ(A)RNAポリメラーゼGLD2 [ EC 2.7.7.19 ]」。Nexprot BETA。
  • 「GO:0002244 » 造血前駆細胞の分化」。NextProt BETA。
  • Nousch M, Yeroslaviz A, Habermann B, Eckmann CR (2014年10月). 「細胞質ポリ(A)ポリメラーゼGLD-2とGLD-4は、異なるメカニズムを介して一般的な遺伝子発現を促進する」. Nucleic Acids Research . 42 (18): 11622–33 . doi :10.1093/nar/gku838. PMC 4191412.  PMID 25217583  .
  • Nakel K, Bonneau F, Eckmann CR, Conti E (2015年7月). 「C. elegansの非典型的な細胞質ポリ(A)ポリメラーゼGLD-2のGLD-3による活性化の構造的基盤」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 112 (28): 8614–9 . Bibcode :2015PNAS..112.8614N. doi : 10.1073/pnas.1504648112 . PMC  4507228. PMID  26124149 .
  • 「EC 2.7.7.19 - ポリヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼに関する情報」BRENDAデータベース。
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