自閉症の遺伝率

自閉症に関連するヒト遺伝子

自閉症の遺伝率とは、自閉症の発現における差異のうち、遺伝的変異によって説明できる割合のことである。自閉症は強力な遺伝的基盤を有する。自閉症の遺伝学は複雑であるものの、この疾患は、大きな影響を及ぼす稀な変異よりも、多重遺伝子の影響によって説明されることが多い。[1] [2]

自閉症は遺伝の影響を受ける可能性があり、兄弟姉妹や自閉症の病歴を持つ家族では、その有病率が高いことが研究で一貫して示されています。このことから、研究者たちは遺伝が自閉症の発症にどの程度寄与しているかを調査することになりました。双子研究や家族研究を含む多くの研究で、自閉症の遺伝率は約80～90%と推定されており[3] 、遺伝的要因が病因において大きな役割を果たしていることが示唆されています。遺伝率の推定値は、自閉症が遺伝のみによって決定されることを意味するものではなく、環境要因も発症に寄与しています[4] 。

1977年から1995年にかけて行われた双子の研究では、自閉症の遺伝率は90%以上と推定されています。言い換えれば、自閉症者と非自閉症者の違いの90%は遺伝的影響によるものです。[5]一卵性双生児のうち片方だけが自閉症の場合、もう片方は学習障害や社会性障害を抱えていることがよくあります。[6]成人した兄弟姉妹の場合、広義自閉症表現型の1つ以上の特徴を有する確率は30%にも達し、[7]対照群の確率よりもはるかに高いです。[8]

自閉症スペクトラム障害と様々な遺伝的関連が報告されています。このマンハッタンプロットは、ゲノム全体にわたるスキャンにおける各変異の統計的有意性（必ずしも強度を示すものではありません）を示しています。このプロットは、発表論文のものと類似しています。 [9] [10]

遺伝子連鎖解析では結論が出ていないものの、 [11]多くの関連解析により、自閉症に関連する遺伝子変異が発見されている。[12]自閉症患者 1 人につき、多くの遺伝子の変異が関与しているのが典型的である。異なる遺伝子セットの変異が、異なる自閉症患者に関与している可能性がある。複数の遺伝子の変異間、または環境と変異遺伝子の間には、有意な相互作用がある可能性がある。家族研究において自閉症とともに遺伝する遺伝子マーカーを特定することにより、多数の候補遺伝子が特定されており、そのほとんどは神経の発達と機能に関与するタンパク質をコードしている。[13] [14]しかし、候補遺伝子のほとんどについて、自閉症の可能性を高める実際の変異は特定されていない。典型的に、自閉症はメンデル遺伝（単一遺伝子）変異や、脆弱X症候群や22q13 欠失症候群などの単一染色体異常に起因するものではない。[15] [16]

自閉症の10～15%は、単一遺伝子疾患またはコピー数多型（CNV）に起因する可能性があります。CNVとは、減数分裂中に遺伝物質が自発的に変化し、遺伝物質が欠失または複製される現象です。 [17] [18] [19]これらは、より一般的な特発性自閉症とは対照的に、症候群性自閉症を引き起こすことがあります。[20] [21]散発性（非遺伝性）症例は、自閉症に関与する候補遺伝子座を特定するために調査されてきました。自閉症のかなりの割合は、遺伝性は高いものの遺伝しない可能性があります。つまり、自閉症を引き起こす変異は親のゲノムには存在しないということです。[22]

アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）の解像度が向上するにつれて、遺伝的原因に起因する自閉症の割合は30～40％に増加する可能性があるが、 [22]この分野におけるいくつかの結果は不注意に説明されており、自閉症の大部分がCNVによって引き起こされ、アレイCGHで検出可能である、またはCNVを検出することは遺伝子診断に等しいと一般の人々に誤解を招いている可能性がある。[23]自閉症ゲノムプロジェクトデータベースには、自閉症と遺伝子座を結び付け、すべてのヒト染色体が関与している可能性があることを示唆する遺伝子連鎖およびCNVデータが含まれている。[24]自閉症自体の診断ではなく、自閉症関連のサブ表現型を使用する方が、感受性遺伝子座の特定に有用である可能性がある。[25]

双子研究

双子研究は、自閉症スペクトラム障害（ASD）に対する遺伝的および環境的影響を調査するユニークな機会を提供します。同一の DNA を共有する一卵性双生児と DNA の約半分を共有する二卵性双生児を研究することにより、研究者は、一卵性双生児と二卵性双生児において、片方の双生児が自閉症と診断され、もう片方が自閉症と診断されない場合の割合を比較して、自閉症の遺伝率を推定できます。双子研究は、疾患や一般的な人間の特性の遺伝率を決定するのに役立つツールです。これには、一卵性双生児（MZ双生児）間および二卵性双生児（ DZ双生児）間の特性の一致を決定することが含まれます。双子研究で起こり得る問題は、(1) 一卵性双生児の診断における誤り、および (2) DZ 双生児が共有する社会的環境が MZ 双生児のそれと同等であるという仮定です。

遺伝的関与を伴わずに環境要因によって生じた状態の場合、MZ双生児の一致率はDZ双生児の一致率と等しくなります。一方、完全に遺伝的起源の状態の場合、理論的にはMZ双生児の一致率は100%ですが、DZ双生児の一致率は、関与する遺伝子の数や同類交配などの要因に応じて、通常ははるかに低くなります。

遺伝的影響がほとんどないと思われる疾患の例として過敏性腸症候群（IBS）が挙げられますが、MZペアとDZペアの一致率はそれぞれ28％と27％です。[26]遺伝性が極めて高い人間の特徴の例として目の色があり、MZペアの一致率は98％、DZペアの一致率は年齢に応じて7～49％です。[27]

一卵性双生児の研究では、自閉症の遺伝率は36%から95.7%の範囲とされており、より広範な表現型における一致率は通常、この範囲の上限に見られる。[28]兄弟姉妹および二卵性双生児における自閉症の一致率は0%から23.5%の間である。これは、典型的自閉症では2%から4%、より広域スペクトラムでは10%から20%となる可能性が高い。一般人口における有病率を0.1%と仮定すると、兄弟姉妹における典型的自閉症のリスクは一般人口の20倍から40倍となる。

注目すべき双子の研究は、自閉症の遺伝性を明らかにしようと試みてきました。

1977年に行われた小規模研究は、自閉症の遺伝性を調べた最初の研究でした。この研究では、DZ型双生児10組とMZ型双生児11組が対象となり、各組の少なくとも1組に乳児自閉症が見られました。MZ型双生児の一致率は36%であったのに対し、DZ型双生児では0%でした。「認知異常」の一致率は、MZ型双生児で82%、DZ型双生児で10%でした。自閉症の一致率が不一致であった17組のうち12組では、生物学的ハザードが自閉症に関連していると考えられました。[29]

1979年の症例報告では、自閉症の所見が一致する一卵性双生児が報告されています。双子は4歳になるまで似たような発達を示しましたが、片方は4歳で自然に症状が改善しました。もう片方は、発作が稀でしたが、自閉症のままでした。この報告では、遺伝的要因は双子の発達において「全てにおいて重要」ではないと指摘されています。[30]

1985年にUCLA遺伝子研究登録簿に登録された双子の研究では、MZ双生児23組で自閉症の一致率が95.7%、DZ双生児17組で23.5%であることが判明しました。[31]

1989年の研究では、北欧諸国において自閉症の症例がスクリーニングされました。MZ型双生児11組とDZ型双生児10組が検査対象となりました。自閉症の一致率は、MZ型双生児では91%、DZ型双生児では0%でした。「認知障害」の一致率はそれぞれ91%と30%でした。自閉症の一致率が低かった双生児のほとんどにおいて、自閉症の双生児は周産期ストレスがより高かったことが示されました。[32]

1995年に英国の双子のサンプルが再検査され、MZ双生児における自閉症の一致率は60%であったのに対し、DZ双生児では0%でした。また、より広範なスペクトルの一致率は、MZ双生児では92%であったのに対し、DZ双生児では10%でした。この研究は、「産科的危険は通常、独立した病因ではなく、遺伝的影響を受けた異常な発達の結果であると考えられる」と結論付けています。[33]

1999年の研究では、一般の子供と青少年の社会的認知能力が調査されました。その結果、「男性の社会的認知能力が低い」ことが示され、遺伝率は0.68で、年下の双子の方が遺伝的影響が大きいことが分かりました。[34]

2000年に行われた研究では、一般集団の一卵性双生児における相互的な社会的行動が調査され、MZ（高度に遺伝性が高い）では73%、DZでは37%の一致率が得られました。[35]

2004年の研究では、MZ双生児16人を対象に、「厳密に定義された自閉症」の一致率が43.75%であることが示されました。一致しない双生児間には神経解剖学的差異（小脳白質と灰白質の容積の不一致）が認められました。抄録では、先行研究では自閉症ではない双生児の75%がより広い表現型を示していたと述べられています。[36]

2004年の別の研究では、16家族を対象に、自閉症の特徴的な症状（社会的相互作用の障害、コミュニケーション障害、反復行動）について、一卵性双生児と兄弟姉妹を比較し、症状の分散性が低いかどうかを検証しました。この研究では、双生児における症状の顕著な集積が示されました。また、「自閉症にみられる臨床的特徴の程度は、主に独立した遺伝的形質の結果である可能性がある」と結論付けられました。[37]

2006年にイギリスで行われた双子研究では、3,400組の双子の大規模なグループで自閉症の特徴の遺伝率が高いことが判明しました。[38]

2006年以前の双子研究を批判したある人物は、研究対象が小規模すぎるため、その結果は遺伝的根拠に基づかない説明が可能であると述べた。[39]

2015年に行われた双子研究のメタ分析では、遺伝が自閉症の発症に大きな役割を果たしており、自閉症を発症する可能性の64%から91%に寄与していることが著者らによって発見されました。[40]

2024年にマルティーニらが双子を対象に行った研究では、遺伝的要因が環境要因よりも自閉症の特徴の安定性に大きな影響を与えていることが示唆された。[41]

兄弟研究

99人の自閉症患者を対象とした研究では、兄弟姉妹における自閉症の一致率は2.9%、自閉症の「軽度変異型」の一致率は12.4%から20.4%であることがわかった。[8]

自閉症児の兄弟姉妹31人、発達遅滞児の兄弟姉妹32人、そして対照群32人を対象とした研究。自閉症児の兄弟姉妹は全体として「空間認知能力と言語能力において優れた結果を示したが、セットシフト、計画、言語流暢性といった課題において予想以上に多くの兄弟姉妹の成績が悪かった」ことが判明した。[42]

2005年にデンマークで行われた研究では、「デンマーク精神医学中央登録簿とデンマーク民事登録システムのデータを用いて、出生地、両親の出生地、両親の年齢、精神疾患の家族歴、父親のアイデンティティなど、自閉症のいくつかの危険因子を調査しました。」その結果、全体の有病率は約0.08%であることがわかりました。自閉症児の兄弟姉妹における自閉症の有病率は1.76%でした。アスペルガー症候群または広汎性発達障害（PDD）の子どもの兄弟姉妹における自閉症の有病率は1.04%でした。母親が精神疾患と診断されている場合、リスクは2倍に高まりました。この研究ではまた、「自閉症のリスクは、子どもの出生地の都市化度と父親の年齢の上昇と関連しているが、母親の年齢の上昇とは関連していない」ことも明らかになりました。[43]

2007年に行われた研究では、自閉症児を2人以上持つ86世帯の家系図データベースを調査した結果、3番目に生まれた男児のうち42人に自閉症の症状が見られ、親が子に突然変異を伝える確率は50%であることが示唆されました。数学モデルによれば、自閉症症例の約50%は自然発生的な突然変異によって引き起こされると示唆されています。最も単純なモデルは、親が自閉症を引き起こす既存の突然変異を保有しているかどうかに応じて、親を2つのリスククラスに分類するというものでした。このモデルは、自閉症児の約4分の1が親からコピー数変異を受け継いでいることを示唆しています。 [44]

その他の家族研究

1994年の研究では、ダウン症児の親を対照群として、自閉症児の親の性格を調査しました。標準化されたテストを用いた結果、自閉症児の親は、自閉症でない子の親に比べて「よりよそよそしく、無神経で、反応が鈍い」ことが判明しました。[45]

1997年の研究では、多重発症自閉症の家族では社会的・コミュニケーション的欠陥や定型的な行動の割合が高いことがわかった。[46]

自閉症は物理学者、エンジニア、科学者の家族に多く見られることが分かりました。自閉症児の父親の12.5%と祖父（父方と母方の両方）の21.2%がエンジニアであったのに対し、他の症候群の子どもの父親の5%と祖父の2.5%がエンジニアでした。[47] 他の研究でも同様の結果が得られています。[48] [49]このような発見から、「ギーク症候群」という用語が生まれました。[50]

2001年に行われた、自閉症の男児の兄弟と両親を対象とした研究では、自閉症の表現型を、現在の自閉症の認知理論の一つの観点から考察しました。この研究は、より広義の自閉症表現型には、情報処理能力に優位性をもたらす可能性のある「認知スタイル」（弱い中心的一貫性）が含まれる可能性を示唆しました。[51]

自閉症と強迫性障害やうつ病などの他の障害に関連する遺伝子の表現型の重複

2005年の研究では、自閉症者の反復行動と親の強迫性行動の間に正の相関関係があることが示されました。[52] 2005年の別の研究では、一般集団における閾値下自閉症の特性に焦点を当て、親と子の間、および配偶者間の社会性障害または社会性能力の相関は約0.4であることがわかりました。[53]

2005年の報告書では、DSM-IV基準に基づいてアスペルガー症候群（AS）と診断された58人の被験者の家族精神病歴が調査された。3人（5%）にはASの直系親族がいた。9人（19%）には統合失調症の家族歴があった。35人（60%）にはうつ病の家族歴があった。64人の兄弟姉妹のうち、4人（6.25%）がASと診断された。[54] 2022年に86組の母子を対象に18ヶ月間行われた研究によると、「母親の過去のうつ病は、後に子供の行動問題を予測するものではなかった」という。[55]

双子化リスク

双子化のプロセス自体が、おそらくは周産期要因により、自閉症発症の危険因子であると示唆されてきた。[56] しかし、3つの大規模疫学研究がこの考えを否定している。[5] [57]これらの研究は、カリフォルニア、スウェーデン、オーストラリアで行われた。[57]西オーストラリアで行われたある研究では、自閉症スペクトラム障害と診断された乳児および子供を含む、出生したすべての乳児の出生記録を保管する母子保健研究データベースを使用した。この研究では、自閉症スペクトラム障害の発生率について分析した集団は、出生年が1980年から1995年である子供に限定された。焦点は、双子集団と非双子集団との比較における自閉症スペクトラム障害の発生率にあった。次の2つの研究[33] [57] は、双子集団における自閉症スペクトラム障害のリスクを調査した。双子化のプロセスだけでは危険因子ではないという結論が導かれた。[57]これらの研究データでは、MZ双生児は両方とも自閉症スペクトラム障害を持つが、DZ双生児では片方だけが自閉症スペクトラム障害を持ち、その発症率はMZ双生児では90%であるのに対し、DZ双生児では0%であることが示された。[33] MZ双生児の高い対称性は、DZ双生児や双子以外の兄弟姉妹と比較して、MZ双生児の自閉症スペクトラム障害の対称性が高いことを説明できる。[57]

提案されたモデル

双子や家族の研究では、自閉症は遺伝性の高い疾患であることが示されていますが、研究者にとって特に重要な多くの疑問が残されています。

  • 一卵性双生児の一致率が高いのに、二卵性双生児の一致率はなぜこんなに低いのでしょうか?
  • なぜ自閉症児の親は一般的に自閉症ではないのでしょうか?
  • 一卵性双生児において 100% の一致が見られなかった要因は何でしょうか?
  • 重度の知的障害は遺伝子型の特徴ですか、それとも全く無関係なものですか?

最初の2つの疑問に対する手がかりは、自閉症患者の少なくとも30%が、父親の精子または母親の卵子に生じた自然発生的な新生突然変異によって脳の発達に重要な遺伝子が破壊されていることを示す研究から得られています。これらの自然発生的な突然変異は、家族歴のない自閉症患者においても発症する可能性が高いと考えられます。[58]

一卵性双生児の一致率は、2つの理由から100%には至りません。1つは、これらの突然変異の「表現度」が一定ではなく、偶然の影響、エピジェネティックな要因、そして環境要因によってその影響が異なって現れるためです。また、受精後、自然発生的な突然変異が片方の胚にのみ発生し、もう片方の胚には発生しない可能性もあります。[59]知的障害を発症する可能性は、遺伝子が脳の発達に及ぼす重要性と、突然変異がこの機能にどのような変化をもたらすかに依存しており、突然変異が発生する遺伝的および環境的背景も重要な役割を果たしています。[60] 自閉症の複数の患者において同じ突然変異が繰り返し見られることから、ブランドラーとセバットは、自閉症スペクトラムが多くの異なる遺伝性疾患の量子へと分裂しつつあると示唆しています。[60]

単一遺伝子

自閉症の症例で、家族歴や兄弟姉妹に罹患歴がなく、一人の子どもだけが罹患している場合の最も簡潔な説明は、一つまたは複数の遺伝子に影響を与える単一の自然発生的な突然変異が重要な要因であり、いわゆる「新生突然変異」であるというものである。[60] [61]数十の個々の遺伝子または突然変異が明確に特定されており、シモンズ財団自閉症研究イニシアチブによってカタログ化されている。[62] [63] [64]

単一遺伝子または座位における稀な突然変異または新生突然変異から生じる自閉症の例としては、脆弱X症候群などの神経発達障害、代謝疾患（例えば、プロピオン酸血症）[65] 、 22q13欠失症候群や16p11.2欠失症候群などの染色体異常などがあります。[66]

欠失（1）、重複（2）、逆位（3）はすべて自閉症に関連する染色体異常である。 [22]

これらの変異自体は臨床結果にかなりのばらつきがあることが特徴で、通常、変異キャリアの一部だけが自閉症の基準を満たします。たとえば、16p11.2欠失のキャリアは、欠失を持たない第一度近親者よりも平均IQが32ポイント低くなりますが、知的障害の閾値IQ 70を下回るのは20%のみで、自閉症なのは20%のみです。[67] [68]約85%が自閉症、ADHD、不安障害、気分障害、粗大運動遅延、てんかんなどの神経行動学的診断を受けており、15%は診断されていません。[68]これらの神経行動学的表現型に加えて、16p11.2の欠失/重複は大頭症/小頭症、体重調節と関連しており、特に重複は統合失調症と関連しています。[67] [69] [70]自閉症や統合失調症に関連する変異を持つ対照群は、神経発達症例や集団対照群と比較して、中程度の認知表現型や多産性を示すのが典型的である。[71]そのため、単一の変異が他の遺伝的要因や環境要因に応じて複数の異なる影響を及ぼす可能性がある。

多遺伝子相互作用

このモデルでは、自閉症はしばしば遺伝子の共通した機能的変異の組み合わせから生じます。各遺伝子が自閉症のリスク増加に及ぼす影響は比較的小さいです。このモデルでは、社会行動などの自閉症の中核症状を直接制御する遺伝子は存在しません。代わりに、各遺伝子は細胞プロセスを阻害するタンパク質をコードしており、これらの阻害の組み合わせは、おそらく環境の影響と相まって、シナプス形成などの重要な発達プロセスに影響を与えます[72] 。例えば、多くの変異がMETやその他の受容体チロシンキナーゼに影響を与え、それがERKおよびPI3Kシグナル伝達の阻害に収束するというモデルがあります[66]。

2つの家族タイプ

このモデルでは、ほとんどの家族は2つのタイプに分類されます。大多数の家族では息子の自閉症リスクは低いですが、ごく少数の家族ではリスクが50%近くになります。低リスク家族では、散発性自閉症は主に自然突然変異によって引き起こされ、娘の浸透率は低く、息子の浸透率は高くなります。高リスク家族では、（主に女の子の）子供が新たな原因となる突然変異を持ちますが、影響を受けず、優性突然変異を孫に伝えます。[44]

エピジェネティック

自閉症のエピジェネティックモデルはいくつか提案されている。 [73]これらのモデルは、エピジェネティック変異に起因する脆弱X症候群や、エピジェネティック制御因子が関与するレット症候群の患者に自閉症が発症することから示唆されている。エピジェネティックモデルは、標準的な遺伝子スクリーニング戦略が自閉症において非常に困難である理由を説明するのに役立つだろう。[74]

ゲノムインプリンティング

ゲノム刷り込みモデルが提唱されており、その強みの一つは自閉症スペクトラム障害（ASD）における男女比の高さを説明できることである。[75]一つの仮説は、自閉症はある意味で統合失調症やその他の精神病性スペクトラム障害とは正反対であり、ゲノム刷り込みの変化がこれら二つの疾患の発症を媒介し、ASDでは脳の過成長を制御する父親由来の遺伝子の発現増加が関与するのに対し、統合失調症では母親由来の遺伝子の発現低下が関与するというものである。[76]

環境相互作用

自閉症の遺伝的要因は自閉症リスクの大部分を説明できますが、すべてを説明できるわけではありません。一般的な仮説は、自閉症は遺伝的素因と幼少期の環境的要因の相互作用によって引き起こされるというものです。[77]残りのリスクに対処するために、環境要因に基づくいくつかの理論が提唱されています。これらの理論の中には、出生前環境要因（出生異常を引き起こす要因など）に焦点を当てたものもあれば、出生後の環境（子供の食事など）に焦点を当てたものもあります。自閉症のリスクに関連する既知の催奇形性物質（出生異常を引き起こす要因）はすべて、受胎後8週間に作用すると見られており、自閉症が発達の非常に初期に発生することを強く示唆しています。[78]その他の環境的要因に関する証拠は逸話的であり、信頼できる研究によって確認されていませんが、[79]広範な調査が進行中です。[80] 2015年の研究では、共有されていない環境要因がASDの社会的障害に影響を与えるという証拠が見つかりました[81]

性別による偏見

ヒトY染色体上の自閉症関連遺伝子

自閉症スペクトラム障害は、すべての人種、民族、社会経済グループに影響を及ぼします。それでも、すべての文化において女性よりも男性の方が多く影響を受けており、[82]男女比は適切に3対1です。[83]ある研究では、自閉症スペクトラム障害の診断に関するリソース、研究、記録を保持している自閉症遺伝学リソース交換（AGREデータベース）を分析しました。この研究では、自然発生的な突然変異が自閉症スペクトラム障害（ASD）を引き起こす場合、男性の浸透度は高く、女性の浸透度は低いという結論に達しました。[83] [84] 2020年に発表された研究では、この考えの背後にある理由がさらに調査されました。[85]男性と女性の主な違いは、男性がX染色体とY染色体を1つずつ持っているのに対し、女性はX染色体を2つ持っているという事実であることはよく知られています。このことから、X染色体上にはY染色体上にはない遺伝子があり、それがASDの性別による偏りに関係しているのではないかという考えが導かれる。[85] [82]

別の研究では、NLGN4と呼ばれる遺伝子が変異するとASDを引き起こす可能性があることがわかっています。[86]この遺伝子と他のNLGN遺伝子は、ニューロンのコミュニケーションに重要です。[82]このNLGN4遺伝子は、X染色体（NLGN4X）とY染色体（NLGN4Y）の両方に見られます。性染色体は97％同一です。[82] [85]発生する突然変異のほとんどはNLGN4X遺伝子にあると判断されています。[82] [86] NLGN4XとNLGN4Yの違いに関する研究により、NLGN4Yタンパク質は表面期待が乏しく、シナプス制御が乏しく、ニューロンのコミュニケーションが乏しいことがわかりました。[82] [85]研究者は、メカニズムがNLGN4Xに関連する場合、男性は自閉症の発生率が高いと結論付けました。[82]この関連性は、女性が2つのX染色体を持っていることから結論付けられました。 X染色体上の遺伝子に変異が生じた場合、もう一方のX染色体がその変異を補うために用いられます。一方、男性はX染色体を1本しか持たないため、X染色体上の遺伝子に変異が生じた場合、その遺伝子のコピーが1つしか存在せず、それが利用されます。男女間のゲノムの違いは、男性におけるASDの発生率の高さにつながるメカニズムの一つです。[82] [85] [86]

候補遺伝子座

既知の遺伝性症候群、突然変異、代謝性疾患は、自閉症症例の最大20%を占める。[87]多くの対立遺伝子が自閉症表現型と強い連鎖を持つことが示されている。多くの場合、結果は決定的ではなく、連鎖を示さない研究もある。これまでに連鎖が認められた対立遺伝子は、自閉症表現型として現れる遺伝子型が多数存在するという主張を強く支持している。自閉症に関連する対立遺伝子の少なくともいくつかは、一般集団にかなり多く見られ、これはそれらがまれな病原性突然変異ではないことを示している。このことはまた、自閉症の病因に関与する すべてのまれな対立遺伝子の組み合わせを特定する上でいくつかの課題を提示している。

2008年の研究では、自閉症に関連する遺伝子と他の神経疾患に関連する遺伝子を比較し、既知の自閉症遺伝子の半分以上が他の疾患にも関与していることが判明し、他の疾患が自閉症と分子メカニズムを共有している可能性があることを示唆しました。[88]

主要な

遺伝子 OMIM /# 軌跡 説明
CDH9、CDH10 5p14.1 2009年に行われた2つのゲノムワイド関連研究では、CDH10（カドヘリン10）とCDH9（カドヘリン9）間の遺伝子間領域における6つの一塩基多型と自閉症との関連が明らかになった。これらの遺伝子は神経細胞接着分子をコードしており、自閉症の発症メカニズムに関与していることが示唆されている。[89]
CDH8 16q21 家族ベースの研究では、CDH8遺伝子の欠失が、罹患児3人のうち3人に伝わっているのに対し、罹患していない兄弟姉妹4人のうち0人に伝わっていることが確認されました。[90] CDH8遺伝子の役割に関するさらなる証拠は、罹患児において遺伝子を破壊する1.52メガベース 逆位の自然発生的な発見です。[91]
MAPK3 16p11.2 2008年の研究では、自閉症患者の約1%でこの染色体上の593 kbのde novo欠失が観察され、同様にこの領域の相互重複も観察された。[92] 2008年の別の研究でも、この遺伝子座でASDに関連する重複と欠失が見出された。[93]この遺伝子は、細胞表面から内部へシグナルを伝達する細胞内シグナル伝達経路の中心的要素である、ミトゲン活性化プロテインキナーゼの細胞外シグナル制御キナーゼサブファミリーの1つであるERK1をコードしている。自閉症児の1%で、ERK1遺伝子を含む16番染色体の領域に欠失または重複が認められることが判明している。この経路における同様の障害は、神経・心臓・顔面・皮膚症候群（NCFC）でも認められる。NCFCは、自閉症の一部の症例にも見られる頭蓋顔面発達障害を特徴とする。[94]
SERT（SLC6A4） 17q11.2 この遺伝子座は、強迫的行動と関連している。特に、この遺伝子座はうつ病とも関連しているが、これは社会的逆境の結果としてのみである。しかし、他の研究では関連性は認められていない。[95] 罹患男性のみの家族において、有意な連鎖が示されている。[96] [97] 研究者らは、この遺伝子が高セロトニン血症に寄与する可能性も示唆している。[98]しかし、2008年に行われた家族および集団ベースの研究のメタアナリシスでは、自閉症とプロモーター挿入/欠失（5-HTTLPR）またはイントロン2 VNTR（STin2 VNTR）多型との間に、有意な全体的な関連性は認められなかった。[99]
CACNA1G 17q21.33 この遺伝子を含む領域内のマーカーは、局所的に有意なレベルでASDと関連している。この領域には、ASDの遺伝的リスクに寄与する複数の稀なアレルと一般的なアレルの組み合わせが存在する可能性が高い。[100]
GABRB3、GABRA4 複数 GABAはヒト脳の主要な抑制性神経伝達物質である。Maら（2005）は、GABRA4が自閉症の病因に関与しており、GABRB1との相互作用を通じて自閉症リスクを高める可能性があると結論付けた。[101] GABRB3遺伝子はサヴァン症候群の能力と関連していることが報告されている。 [102] GABRB3遺伝子欠損マウスはASDモデルとして提案されている。[103]
EN2 7q36.2 エングレイルド2は小脳の発達と関連していると考えられています。ベナイドら（2005）は、この遺伝子が自閉症スペクトラム障害（ASD）症例の最大40%に寄与していると推定しており、これは一般人口の約2倍の有病率に相当します。[104] しかし、少なくとも1つの研究では関連性は認められていません。[105]
? 3q25-27 多くの研究で、自閉症とアスペルガー症候群がこの遺伝子座と有意に関連していることが示されています。[106] [107] 最も顕著なマーカーはD3S3715とD3S3037の付近にあります。[108]
レルン 7q21-q36 成人において、リーリン 糖タンパク質は記憶形成、神経伝達、シナプス可塑性に関与していると考えられています。多くの研究でREELIN遺伝子と自閉症との関連が示されていますが[109] [110]、いくつかの研究では連鎖の知見を再現できませんでした[111] 。
SLC25A12 2q31 この遺伝子はミトコンドリア アスパラギン酸／グルタミン酸キャリア（AGC1）をコードする。いくつかの研究では自閉症との有意な連鎖が認められているが[112] [113] [114]、他の研究では連鎖は再現されなかった。[115]また、2007年の研究では、自閉症におけるミトコンドリアハプログループの関連性を示す説得力のある証拠は得られなかった。[116]
HOXA1とHOXB1 複数 HOX遺伝子と胎児の脳幹の発達との間に関連性が見出されている。特に、HOXA1とHOXB1という2つの遺伝子は、これらの遺伝子がゲノムから欠落するように改変されたトランスジェニック「ノックアウト」マウスにおいて、正常マウスとは大きく異なる脳幹の発達上の差異を示し、これは自閉症と診断された患者の脳幹に見られる差異と直接比較可能である。[117]

Conciatori et al. . (2004) は、HOXA1 と頭囲の増加との関連を発見しました。[118] 多くの研究では、自閉症との関連は発見されていません。[119] [120] [121] HOXA1 遺伝子の単一の対立遺伝子変異だけでは、現在自閉症スペクトラム症と関連付けられている胎児の発達イベントを引き起こすのに不十分である可能性が残っています。Tischfield et al. . は、HOXA1 が広範囲の発達メカニズムに関係していることから、特に HOXA1 の複数の対立遺伝子変異を含むモデルは、関連する遺伝メカニズムへの有用な洞察を提供する可能性があることを示唆する論文を発表しました。[122] さらに、Ingram et al. . はこの分野で追加の可能性に着目しました。[123] トランスジェニックマウスの研究では、HOX遺伝子全体に冗長性が広がっており、それが問題を複雑にしていること、そしてこれらの遺伝子間の複雑な相互作用が、必要な組み合わせを受け継いだ人が自閉症スペクトラム障害を発症するかどうかを決定する役割を果たしている可能性があることが示されています。 [124] HOXA1とHOXB1の両方に変異を持つトランスジェニックマウスは、遺伝子の1つだけが保存された「標準」と異なるものよりもはるかに深刻な発達異常を示します。

ロディエの元の研究では、催奇形性物質がさらに役割を果たしていると考えられており、さまざまな催奇形性物質がこれらの遺伝子によって制御されるメカニズムに不利に作用する可能性が残されている（これはマウスモデルで既知の催奇形性物質であるバルプロ酸を用いてすでに実証されている）。[125]

PRKCB1 16p11.2 Philippiら（2005）は、この遺伝子と自閉症の間に強い関連性があることを発見しました。これは最近の研究結果であり、今後さらなる検証が必要です。[126]
TAOK2 16p11.2 リヒターら（2018）は、この遺伝子と自閉症の間に強い関連性があることを発見した。[127]
MECP2 300496, AUTSX3 Xq28 この遺伝子の変異は自閉症スペクトラム障害や関連する出生後神経発達障害を引き起こす可能性がある。[128]
UBE3A 15q11.2–q13 母親由来のインプリント遺伝子UBE3Aは、アンジェルマン症候群と関連している。MeCP2欠損は、いくつかの研究でUBE3Aの発現を低下させることが示されている。[129]
SHANK3（プロSAP2） 22q13 SHANK3 （ProSAP2とも呼ばれる）と呼ばれる遺伝子は、シナプス後樹状突起棘における神経伝達物質受容体の構造的組織化を制御し、神経細胞間のコミュニケーションに不可欠な化学結合の重要な要素となっている。[130] SHANK3は、染色体22q13（すなわち、22番染色体の特定の領域）およびニューロリギンタンパク質の結合パートナーでもある。自閉症スペクトラム障害を持つ一部の人々において、SHANK3、22q13（すなわち、22番染色体の特定の領域）およびニューロリギンをコードする遺伝子の欠失および変異が見つかっている。[131]

SHANK3遺伝子の変異は、自閉症スペクトラム障害と強く関連しています。SHANK3遺伝子が親から子へ適切に伝達されない場合（ハプロ不全）、SHANK3と相互作用する別の遺伝子である22q13に関連する重大な神経学的変化が生じる可能性があります。どちらか一方の遺伝子の変化または欠失は、もう一方の遺伝子にも変化をもたらします。[131]

染色体22q13上の遺伝子の単一コピーの欠失は、全般的な発達遅滞、重度の言語発達遅滞または社会的コミュニケーション障害、そして中等度から重度の認知能力遅滞と相関関係にあることが報告されています。行動は「自閉症様」と表現され、疼痛に対する強い耐性や、習慣的な咀嚼や口の動きなどが含まれます[131] （ 22q13欠失症候群も参照）。これは、22q13の欠損によって神経細胞間のシグナル伝達が変化するという事実と関連していると考えられます。

SHANK3タンパク質は脳のシナプスにあるニューロリギンとも相互作用し、遺伝子レベルやそれ以降の変化の広範な影響をさらに複雑化させます。[132]

NLGN3 300425, AUTSX1 Xq13 ニューロリギンは、シナプス膜に結合する細胞表面タンパク質（アセチルコリンエステラーゼや他のエステラーゼと相同性を持つ）である。[133]ニューロリギンは、神経細胞のメッセージを伝達する（興奮性）機能と、その伝達を停止する（抑制性）機能を持つシナプス後膜を組織化する。 [134]このように、ニューロリギンは神経細胞間の信号伝達を確実にする。ニューロリギンはまた、シナプスの成熟を制御し、シナプス膜上に十分な受容体タンパク質が存在することを保証する。

ニューロリギン3の変異を持つマウスは、社会性が低いものの、知能は向上する。[135] 自閉症の患者全員にみられるわけではないが、これらの変異はスペクトラム障害の遺伝的要素を明らかにする可能性を秘めている。[132]しかし、2008年の研究では、ニューロリギン3とニューロリギン4xが高機能ASDに関与しているという証拠は見つからなかった。[136]

MET 7q31 MET遺伝子（MET受容体チロシンキナーゼ 遺伝子）は、脳の発達、免疫系の調節、消化器系の修復に関与し、自閉症との関連が指摘されています。このMET遺伝子は、細胞内部の機構を活性化させるシグナルを伝達するタンパク質をコードしています。この受容体のシグナル伝達が阻害されると、ニューロンの移動が阻害され、大脳皮質におけるニューロンの成長が阻害され、同様に小脳が萎縮します。これらの異常は自閉症にも見られます。[137]

この遺伝子は、正常な発達だけでなく、癌の転移などの異常な発達にも重要な役割を果たすことが知られています。この遺伝子の変異により活性が低下することは、自閉症児によく見られることが分かっています。[137] MET遺伝子の変異は、自閉症のリスクを2.27倍に高めることが実証されています。[138]

NRXN1 2q32 2007年2月、自閉症ゲノムプロジェクト（50の機関の137人の科学者からなる国際研究チーム）の研究者らは、一部の自閉症の原因として、脳の発達に関わる遺伝子であるニューレキシン1の異常が関係している可能性があると報告した。[24]連鎖解析は1,181家族のDNAを対象に実施され、これは当時の自閉症研究で実施された最大規模のゲノムスキャンであった。

この研究の目的は、自閉症に関与する特定の脳細胞を特定し、自閉症感受性遺伝子に関連するゲノム領域を見つけることでした。研究の焦点は、遺伝子の余分な部分や欠損部分であるコピー数多型（CNV）でした。すべての人が両親から受け継いだ遺伝子の完全なコピーを持っているわけではありません。また、1つまたは複数の遺伝子が複数コピーされている場合や、一部の遺伝子が完全に欠損している場合もあります。研究チームはDNAをスキャンする際にCNVの検出を試みました。

ニューレキシン1は、神経細胞（ニューロン）間の情報伝達に関与している可能性のある遺伝子の一つです。ニューレキシン1や類似の遺伝子は、脳の細胞間の接続構造や神​​経細胞間の情報伝達において非常に重要です。これらの遺伝子は、胎児期、あるいは生後数ヶ月から数年といった脳の発達のごく初期に特に活性化します。一部の家庭では、自閉症の子供がニューレキシン1遺伝子を1つしか持っていないというケースがあります。

この研究は、別の遺伝的影響の可能性を発見したことに加え（調査結果は統計的には重要ではなかった）、自閉症にはさまざまな形の遺伝的変異が関与しているという理論を補強するものでもあった。

2008年の研究では、ニューレキシン1遺伝子が2人の独立したASD患者に関係していることが示され、遺伝子の微妙な変化がASDの感受性に寄与している可能性が示唆された。[139]

ニューレキシン1欠失は、影響を受けていない母親で自然発生的に発生し、影響を受けた子供に受け継がれることが観察されており、この変異は不完全な浸透性を持つことを示唆している。[91]

CNTNAP2 7q35-q36 2008年の複数の研究では、ニューレキシンスーパーファミリーの一員であるCNTNAP2遺伝子の一連の機能的変異が特定され、自閉症に寄与していることが示唆されている。 [72] [140] [141] [142]
FOXP2 7q31 FOXP2遺伝子は、発達中の言語および発話障害と関連していることが知られているため、注目されている。[143] [144] 2008年の研究では、FOXP2がCNTNAP2に結合してダウンレギュレーションを起こし、FOXP2-CNTNAP2経路が言語障害を伴う異なる症候群を結び付けていることが明らかになった。[145]
GSTP1 11q13 2007年の研究では、グルタチオンSトランスフェラーゼP1遺伝子（GSTP1 ）のGSTP1*Aハプロタイプが妊娠中の母親に作用し、子供の自閉症の可能性を高めることが示唆されました。[146]
PRL、PRLR、OXTR 複数 2014年のメタアナリシスでは、自閉症とOXTR遺伝子のいくつかの一塩基多型との間に有意な関連性が認められた。[147]

その他

他にも、検討すべき候補遺伝子座、あるいは既に有望性が示されている候補遺伝子座が多数存在します。ゲノムワイドスキャンが複数実施され、多くの染色体にわたるマーカーが同定されています。[148] [149] [150]

研究されている遺伝子座の例としては、17q21領域[151] 、 [152]、3p24-26遺伝子座[148] 、 PTEN [153] 、 15q11.2-q13 [129] 、 22q11.2領域の欠失[154]などがある。

祖先と自閉症発症率を共有する家系におけるホモ接合マッピングにより、最近、以下の候補遺伝子が示唆されている：PCDH10、DIA1（旧称C3ORF58）、NHE9、CNTN3、SCN7A、RNF8。これらの遺伝子のいくつかは、神経活動によって制御されることが知られている転写因子の一つであるMEF2の標的遺伝子であると考えられている[ 155 ] [156]。MEF2自体も最近、自閉症関連疾患の候補遺伝子として示唆されている[157]。[158]

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  158. ^ Li H, Radford JC, Ragusa MJ, Shea KL, McKercher SR, Zaremba JD, et al. (2008年7月). 「転写因子MEF2Cはin vivoにおける神経幹細胞／前駆細胞の分化および成熟に影響を与える」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (27): 9397– 402. Bibcode :2008PNAS..105.9397L. doi : 10.1073/pnas.0802876105 . PMC 2453715. PMID  18599437 . 

さらに読む

  • O'Roak BJ, State MW (2008年2月). 「自閉症の遺伝学：戦略、課題、そして機会」.自閉症研究. 1 (1): 4– 17. doi : 10.1002/aur.3 . PMID  19360646. S2CID  205457022.2007 年末時点の自閉症の遺伝学研究の現状と将来の方向性をわかりやすくまとめたものです。
  • Fisch GS (2008年9月). 「症候群と認識論 II：自閉症は多遺伝子性疾患か？」. American Journal of Medical Genetics. Part A. 146A ( 17): 2203–12 . doi :10.1002/ajmg.a.32438. PMID  18666231. S2CID  28598067.多遺伝子アプローチよりも、共通疾患稀少対立遺伝子 (CDRA) を推奨します。
  • Losh M, Sullivan PF, Trembath D, Piven J (2008年9月). 「自閉症の遺伝学における最新動向：フェノームからゲノムへ」. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology . 67 (9): 829–37 . doi :10.1097/NEN.0b013e318184482d. eISSN  1554-6578. ISSN  0022-3069. LCCN  45003177. OCLC  771166656. PMC  2649757. PMID  18716561 .遺伝子と行動を一致させる試みに焦点を当てます。
  • 自閉症遺伝資源交換（AGRE） – 「世界初の自閉症のための共同遺伝子バンク」
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