ハムレット（タンパク質複合体）

ハムレット（腫瘍細胞に対して致死的なヒトα-ラクトアルブミン）は、 α-ラクトアルブミンとオレイン酸の複合体で、細胞培養実験において腫瘍細胞に細胞死を誘導することが示されていますが、健康な細胞には誘導されません

HAMLETは、がん細胞を殺す能力を持つ可能性のある化学療法剤です。 [ 1 ] α-ラクトアルブミンは母乳の主タンパク質成分です。1995年の研究で、スウェーデンの科学者アンダース・ホーカンソン（Anders Hakansson）[ 2 ]は、カゼインと呼ばれる母乳の画分から単離された化合物である多量体α-ラクトアルブミン（MAL）が、健康な分化細胞には影響を与えずに、ヒトの肺がん細胞、肺炎球菌、およびその他の病原体にアポトーシスと思われる現象を誘導することを発見しました。これはこの場合完璧な治療薬となっています。[ 2 ]殺腫瘍活性の原因となる有効成分は2000年に発見され、α-ラクトアルブミンとオレイン酸の複合体であることがわかりました。[ 3 ]

内因性ヒトα-ラクトアルブミンはカルシウムイオンと複合体を形成し、ラクトース合成の補因子として働くが、抗腫瘍特性はない。カルシウムイオンを遊離させ、オレイン酸分子と置換するためには、α-ラクトアルブミンが部分的に折り畳まれていなければならない。この部分的に折り畳まれた構造はHAMLETの細胞毒性に不可欠であり、突然変異誘発研究により、完全に折り畳まれていないα-ラクトアルブミンはHAMLETの機能特性を保持しないことが示されている。[ 4 ] [ 5 ]オレイン酸は、この部分的に折り畳まれていない状態でこの分子を安定化させるために必要である。過去数年間にわたる追加研究により、HAMLETの構造と機能の特徴がさらに明らかになり、現在、その臨床応用が調査中である。しかし、効果的な治療法を開発するためには、HAMLETの作用機序についてさらに解明する必要がある。

作用機序

HAMLETは、ミトコンドリア、プロテアソーム、ヒストンなど、多くの異なる細胞小器官を独立して攻撃し、マクロオートファジーなどの細胞プロセスを阻害する。HAMLETは細胞表面に結合して急速に細胞に侵入し、腫瘍細胞は健康な分化細胞よりもはるかに多くのタンパク質を取り込むことが示されている。HAMLETの侵入メカニズムは十分に解明されていないが、最近の研究では、HAMLET複合体中のオレイン酸が、腫瘍細胞の細胞膜上でより多く発現しているホスファチジルセリンおよびO-グリコシル化ムチンと相互作用することが示唆されており、これがHAMLETの特異性に寄与している可能性がある。[ 6 ]

HAMLETが細胞内に入ると、最も顕著な標的の一つはミトコンドリアである。電子顕微鏡検査ではミトコンドリア膜への物理的損傷が明らかにされており、また、シトクロムcの放出とカスパーゼカスケードの活性化がアッセイで確認されている。特に注目すべきはカスパーゼ2、3、9である。[ 7 ]細胞死はカスパーゼ阻害剤、 BCL-2、p53の変異誘発によって阻止されないことから、従来のアポトーシス誘導カスパーゼカスケードが細胞死の最終的な原因ではないことが示唆される。

HAMLETのもう一つの標的はプロテアソームである。26Sプロテアソームは細胞質中に多量の未折り畳みHAMLETタンパク質が存在すると活性化されるが、プロテアソームによるHAMLETの分解は非常に遅い。さらに、in vitro試験では、HAMLETがプロテアソームの触媒20Sサブユニットに結合し、その酵素活性を無効化できることが示されている。これは、これまでいかなるタンパク質に対しても実証されたことのない効果である。しかしながら、プロテアソーム阻害のみがHAMLET誘導性細胞死の原因であるとは考えられず、プロテアソーム阻害剤はHAMLETの細胞毒性を低下させることが示されている。[ 8 ]

HAMLETは核も標的とし、ヒストンと相互作用して転写プロセスを阻害します。研究によると、HAMLETは腫瘍細胞に侵入してから1時間以内に核に局在することが示されています。HAMLETは、個々のヒストンタンパク質、具体的にはH2a、H2b、H3、H4、そしてヌクレオソーム単位全体に高い親和性で結合することが示されています。この相互作用は転写を不可逆的に阻害し、 p53の活性化につながります。[ 9 ]このプロセスはヒストンの過剰アセチル化に類似していることが実証されており、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤がHAMLETの効果を増強することが明らかになっています。[ 10 ]

HAMLET細胞は、細胞成分が二重膜小胞に隔離され、リソソームと融合して分解されるマクロオートファジーの生理学的特性を示した。また、細胞はマクロオートファジーの阻害因子として知られるmTORの発現レベルの低下を示した。HAMLET細胞とアミノ酸飢餓状態（マクロオートファジーの誘導因子として知られる）の細胞は、オートファゴサイトーシスタンパク質の発現パターンが類似しており、マクロオートファジー阻害因子の添加に対しても同様に良好な反応を示した。[ 11 ]

研究

抗生物質アジュバント

HAMLET単独ではほとんどの細菌に対して活性がありませんが、抗生物質と併用すると効果を発揮する可能性があります。具体的には、HAMLETはMRSA菌をメチシリン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンに対して感受性にすることができます[ 12 ]

腫瘍

これが癌の治療法となり得るかどうかを判断するための研究が行われています。[ 1 ]膠芽腫の動物モデルは暫定的な成功を収めて研究されています。[ 1 ]この治療法の最初のヒト試験は、疣贅として知られる良性の皮膚腫瘍を対象としており、副作用なく良好な結果を示しました。[ 1 ]

肺がん、咽頭がん、腎臓がん、結腸がん、膀胱がん、前立腺がん、卵巣がん、メラノーマ、神経膠芽腫、白血病などのがん腫において研究されています。マウスを用いた膀胱がんの研究では、TUNEL染色陽性のがん細胞が尿中に排出され、健康な細胞への副作用は見られなかったことが示されました。[ 13 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c d Ho CS, J; Rydström, A; Trulsson, M; Bålfors, J; Storm, P; Puthia, M; Nadeem, A; Svanborg, C (2012年10月). 「HAMLET：機能特性と治療可能性」Future Oncology (ロンドン、イギリス) . 8 (10): 1301–13 . doi : 10.2217/fon.12.122 . PMID  23130929
  2. ^ a b Håkansson A, Zhivotovsky B, Orrenius S, Sabharwal H, Svanborg C (1995年8月). 「ヒト乳タンパク質によって誘導されるアポトーシス」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (17): 8064–8 . Bibcode : 1995PNAS...92.8064H . doi : 10.1073 /pnas.92.17.8064 . PMC 41287. PMID 7644538 .  
  3. ^スヴェンソン M、ホーカンソン A、モスバーグ AK、リンセ S、スヴァンボルグ C (2000 年 4 月)。「α-ラクトアルブミンのアポトーシスを誘導するタンパク質への変換」。手順国立アカド。科学。アメリカ。97 (8): 4221– 6. Bibcode : 2000PNAS...97.4221S。土井：10.1073/pnas.97.8.4221。PMC 18203。PMID 10760289。  
  4. ^ Gustafsson L, Hallgren O, Mossberg AK, Pettersson J, Fischer W, Aronsson A, Svanborg C (2005年5月). 「HAMLETはアポトーシスによって腫瘍細胞を殺傷する：構造、細胞メカニズム、そして治療」 . J. Nutr . 135 (5): 1299– 303. doi : 10.1093/jn/135.5.1299 . PMID 15867328 . 
  5. ^ペッターソン=カストバーグ J、アイツ S、グスタフソン L、モスバーグ A、ストーム P、トルルソン M、パーソン F、モック KH、スヴァンボルグ C (2009)。 「ミスフォールドタンパク質は有益でしょうか？ハムレット事件」。アン。メッド。41 (3): 162–76 .土井: 10.1080/07853890802502614。PMID 18985467。S2CID 31198109。  
  6. ^ Halskau O, Underhaug J, Frøystein NA, Martínez A (2005年6月). 「α-ラクトアルブミンのコンフォメーション柔軟性と膜結合能」J. Mol. Biol . 349 (5): 1072– 86. doi : 10.1016/j.jmb.2005.04.020 . PMID 15913646 . 
  7. ^ Svanborg C, Agerstam H, Aronson A, Bjerkvig R, Düringer C, Fischer W, Gustafsson L, Hallgren O, Leijonhuvud I, Linse S, Mossberg AK, Nilsson H, Pettersson J, Svensson M (2003). 「HAMLETはアポトーシス様メカニズムによって腫瘍細胞を殺傷する ― 細胞面、分子面、そして治療面」. Adv. Cancer Res . Advances in Cancer Research. 88 : 1– 29. doi : 10.1016/S0065-230X(03)88302-1 . ISBN 978-0-12-006688-9. PMID  12665051 .
  8. ^ Mok KH, Pettersson J, Orrenius S, Svanborg C (2007年3月). 「HAMLET、タンパク質フォールディング、そして腫瘍細胞死」. Biochem . Biophys. Res. Commun . 354 (1): 1– 7. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.12.167 . PMID 17223074 
  9. ^ Düringer C, Hamiche A, Gustafsson L, Kimura H, Svanborg C (2003年10月). 「HAMLETは腫瘍細胞核内のヒストンおよびクロマチンと相互作用する」 . J. Biol. Chem . 278 (43): 42131–5 . doi : 10.1074/jbc.M306462200 . PMID 12888554 . 
  10. ^ Brest P, Gustafsson M, Mossberg AK, Gustafsson L, Betweener C, Hamiche A, Svanborg C (2007年12月). 「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はHAMLETの腫瘍殺傷効果を促進する」 . Cancer Res . 67 (23): 11327–34 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-1153 . PMID 18056459 . 
  11. ^アイツ S、グスタフソン L、ハルグレン O、ブレスト P、グスタフソン M、トルルソン M、モスバーグ AK、サイモン HU、モグラビ B、スヴァンボルグ C (2009 年 3 月)。「ハムレット（腫瘍細胞に対して致死的なヒトα-ラクトアルブミン）はオートファジー腫瘍細胞死を引き起こす。 」内部。 J. がん。124 (5): 1008–19 .土井: 10.1002/ijc.24076。PMID 19048621。 
  12. ^ Marks, LR; Clementi, EA; Hakansson, AP (2013). 「HAMLET存在下におけるメチシリンおよびその他抗生物質に対する黄色ブドウ球菌のin vitroおよびin vivoでの感作」 . PLOS ONE . 8 (5) e63158. Bibcode : 2013PLoSO...863158M . doi : 10.1371/journal.pone.0063158 . PMC 3641093. PMID 23650551 .  
  13. ^モスバーグ AK、ハウ Y、スヴェンソン M、ホルムクヴィスト B、スヴァンボルグ C (2010 年 4 月)。 「ハムレット治療は膀胱がんの発生を遅らせる」。J.ウロル183 (4): 1590– 7. doi : 10.1016/j.juro.2009.12.008。PMID 20172551。 
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