ヘキソキナーゼII
ヒトに見られる哺乳類タンパク質

HK2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスHK2、HKII、HXK2、ヘキソキナーゼ 2
外部IDオミム：601125; MGI : 1315197;ホモロジーン: 37273;ジーンカード：HK2; OMA :HK2 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3099

15277

アンサンブル

ENSG00000159399

ENSMUSG00000000628

ユニプロット

P52789

O08528

RefSeq (mRNA)

NM_000189
NM_001371525

NM_013820

RefSeq（タンパク質）

NP_000180
NP_001358454

NP_038848

場所（UCSC）2番目の文字: 74.83 – 74.89 Mb6番目の文字: 82.7 – 82.75 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ヘキソキナーゼIIは、ヘキソキナーゼB 、 HK2とも呼ばれ、ヒトでは2番染色体上のHK2遺伝子によってコードされる酵素です。 [5] [6]ヘキソキナーゼはグルコースをリン酸化してグルコース6リン酸を生成します。これはほとんどのグルコース代謝経路の第一段階です。ヘキソキナーゼIIは骨格筋に見られる主要なヘキソキナーゼです。ミトコンドリアの外膜に局在します。HK2遺伝子の発現はインスリン応答性であり、ラットを用いた研究では、急速に増殖する癌細胞で見られる解糖系の速度増加に関与していることが示唆されています。[RefSeq提供、2009年4月] [6]

構造

ヘキソキナーゼIIは、哺乳類細胞中の4つの相同ヘキソキナーゼアイソフォームの1つである。 [7] [8] [9] [10] [11]

遺伝子

HK2遺伝子は約50kbの長さで、18のエクソンから構成されています。また、X染色体上に位置する長い核内反復DNA配列に組み込まれたHK2 擬遺伝子も存在します。そのDNA配列は実際のHK2 mRNA転写産物のcDNA産物と類似していますが、遺伝子発現のためのオープンリーディングフレームを欠いています。[10]

タンパク質

この遺伝子は、それぞれがタンパク質の半分を形成する非常に類似したN末端ドメインとC末端ドメインを持つ100 kDa、917残基の 酵素をコードしています。 [10] [12]この高い類似性と 50 kDa ヘキソキナーゼ ( HK4 ) の存在から、100 kDa ヘキソキナーゼは遺伝子複製とタンデムライゲーションにより 50 kDa の前駆体から生じたことが示唆されています。[10] [11] N末端ドメインとC末端ドメインは両方とも触媒能力を持ち、グルコース 6-リン酸によって阻害されますが、C末端ドメインはATPに対する親和性が低く、高濃度のグルコース 6-リン酸でのみ阻害されます。[10]グルコースの結合部位が 2 つあるにもかかわらず、1 つの部位でのグルコース結合によって構造変化が誘発され、2 番目のグルコースが他の部位に結合できなくなると考えられています。[13]一方、疎水性が高いN末端の最初の12アミノ酸は酵素をミトコンドリアに結合させる役割を果たし、最初の18アミノ酸は酵素の安定性に寄与する。[9] [11]

関数

ヘキソキナーゼのアイソフォームで糖キナーゼファミリーのメンバーであるヘキソキナーゼIIは、グルコース代謝の律速かつ最初の必須ステップである、ATP依存性グルコースのグルコース6-リン酸へのリン酸化を触媒します。[ 11 ]生理的レベルのグルコース6-リン酸は、負のフィードバックとしてヘキソキナーゼIIを阻害することでこのプロセスを制御できますが、無機リン酸（P i）はグルコース6-リン酸阻害を軽減できます。[8] [10] [11] P iはヘキソキナーゼIIを直接制御することもでき、二重の制御はその同化機能により適している可能性があります。[8]グルコースをリン酸化することにより、ヘキソキナーゼIIはグルコースが細胞外に出るのを効果的に防ぎ、グルコースをエネルギー代謝に回します。[10] [12]さらに、OMMへの局在と結合は、解糖系とミトコンドリアの酸化的リン酸化の共役を促進し、細胞のエネルギー需要を満たすためのATP産生を大幅に増強します。[14] [15]具体的には、ヘキソキナーゼIIはVDACに結合してチャネルの開口を誘発し、ミトコンドリアATPを放出して解糖系プロセスをさらに促進します。[8] [15]

OMMに結合したヘキソキナーゼIIのもう一つの重要な機能は、細胞生存の媒介である。[8] [9] Akt キナーゼの活性化はHK2-VDAC結合を維持し、その結果、シトクロムcの放出とアポトーシスが抑制されるが、その正確なメカニズムはまだ解明されていない。[8]あるモデルでは、ヘキソキナーゼIIがアポトーシス促進タンパク質BAXと競合してVDACに結合し、ヘキソキナーゼIIが存在しない場合にはBAXがシトクロムcの放出を誘導すると考えられている。[8] [15]実際、ヘキソキナーゼIIがBAXとBAKのオリゴマー形成とOMMへの結合を制限するという証拠がある。同様のメカニズムとして、アポトーシス促進性クレアチンキナーゼはヘキソキナーゼIIが存在しない場合でもVDACに結合して開裂する。[8]別のモデルでは、その逆で、ヘキソキナーゼIIが抗アポトーシスタンパク質Bcl-XlのVDACへの結合を制御すると提唱されている。[15]

特に、ヘキソキナーゼIIは組織中に遍在的に発現しているが、主に筋肉と脂肪組織に見られる。[8] [10] [15]心筋と骨格筋では、ヘキソキナーゼIIはミトコンドリア膜と筋形質膜の両方に結合している。[16] HK2遺伝子発現は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ1p70 S6タンパク質キナーゼ依存性経路によって制御され、インスリン、低酸素、低温、運動などの因子によって誘導される。 [10] [17]その誘導性発現は、細胞環境の変化に対する代謝応答における適応的役割を示している。[17]

臨床的意義

癌

ヘキソキナーゼIIは、乳がんや大腸がんなど、いくつかのがんにおいて高発現している。[9] [15] [18]酸化リン酸化からATPを解糖系の律速段階へと カップリングさせる役割は、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性がある。[15]特に、ヘキソキナーゼIIの阻害は、抗がん剤の有効性を明らかに改善した。[18]このように、ヘキソキナーゼIIは有望な治療標的となっているが、その普遍的な発現とエネルギー代謝における重要な役割を考慮すると、その活性の完全な阻害ではなく、低下を追求すべきである。[15] [18]

インスリン非依存型糖尿病

インスリン非依存型糖尿病（NIDDM）に関する研究では、NIDDM患者の基礎グルコース6リン酸値が低く、インスリンを追加しても上昇しないことが明らかになりました。原因の一つとして、ヘキソキナーゼIIの欠陥によるグルコースのリン酸化低下が考えられ、これはさらなる実験で確認されました。しかし、この研究ではNIDDMとHK2遺伝子の変異との関連性は確認できず、欠陥はヘキソキナーゼIIの制御にある可能性が示唆されました。[10]

相互作用

HK2 は以下と相互作用することが知られています:

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]

  1. ^インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534"で編集できます。

参照

参考文献

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さらに読む

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  • PDBe-KBのUniProt : P52789 (Hexokinase-2)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。


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