トロンビン

F2
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1A2C、1A3B、1A3E、1ABI、1ABJ、1AD8、1AE8、1AI8、1AIX、1AWF、1AWH、1AY6、1B5G、1B7X、1BA8、1BB0、1BCU、1BHX、1BMM、1BMN、1BTH、1C1U、1C1V、1C1W、1C4U、1C4V、1C4Y、1C5L、1C5N、1C5O、1CA8、1D3D、1D3P、1D3Q、1D3T、1D4P、1D6W、​​​​​​​​​​​​​​ 1D9I、1DE7、1DIT、1DM4、1DOJ、1DWB、1DWC、1DWD、1DX5、1E0F、1EB1、1EOJ、1EOL、1FPC、1G30、1G32、1G37、1GHV、1GHW、1GHX、1GHY、1GJ4、1GJ5、1H8D 、1H8I、1HAI、1HAO、1HAP、1HBT、1HLT、1HUT、1HXE、1HXF、1IHS、1JMO、1JOU 、1JWT、1K21、1K22​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​、1KTS、1KTT、1LHC、1LHD、1LHE、1LHF、1LHG、1MH0、1MU6、1MU8、1MUE、1NM6、1NRN、1NRO、1NRP、1NRQ、1NRR、1NRS​​​​​​​​、1NT1、1NU7、1NU9、1NY2、1NZQ、1O0D、1O2G、1O5G、1OOK、1OYT、1P8V、1PPB、1QBV、1QHR、1QJ1、1QJ6、1QJ7、1QUR 、1RD3、1RIW 、1SB1、1SFQ、1SG8、1SGI、1SHH、1SL3、1SR5、1T4U、1T4V、1TA2、1TA6、1TB6、1THP、1THR、1THS、1TMB、1TMU、1TOM、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​ 1TQ0、1TQ7、1TWX、1UVS、1VR1、1VZQ、1W7G、1WAY、1WBG、1XM1、1XMN 、1YPE、1YPG、1YPJ、1YPK、1YPL、1YPM、1Z71、1Z8I、1Z8J、1ZGI、1ZGV、1ZRB、2A0Q、2A2X、2A45、2AFQ、2ANK、2ANM 、2B5T、2BDY、2BVR、2BVS、2BVX、2BXT、2BXU、2C8Y、2FEQ、​​​​​​​​​​​​2FES、2GDE、2GP9、2H9T、2HGT、2HNT、2HPP、2HPQ、2HWL、2JH0、2JH6、2OD3、2PGB、2PGQ、2PW8、2R2M、2THF、​​​​​​​​​​2ZFQ、2ZFR、2ZG0、2ZHE、2ZHF、2ZHW、2ZI2、2ZIQ、2ZNK、2ZO3、3B23、3B9F、3BEF、3BEI、3BF6、3BIU、3BIV、3BV9、​​​​​​​​​​ 3C1K、3C27、3D49、3DA9、3DD2、3DT0、3DUX、3E6P、3EE0、3EQ0、3F68、3GIC、3GIS、3HAT、3HKJ、3HTC、3JZ2、3LDX、​​​​​​​​​​​​​​​​​​ 3LU9、3NXP、3P17、3P6Z、3P70、3PO1、3QGN、3QLP、3QTO、3QTV、3QWC、3QX5、3R3G、3RLW、3RLY、3RM0、3RM2、3RML、3RMM、​​​​​​​​​​​​ 3RMN、3RMO、3S7H、3S7K、3SHA、3SHC、3SI3、3SI4、3SQE、3SQH、3SV2、3T5F、3TU7、3U69、3U8O、3U8R、3U8T、3U98、​​​​​​​​​​3U9A、3UTU、3UWJ、3VXE、3VXF、4BAH、4BAK、4BAM、4BAN、4BAO、4BAQ、4BOH、4DIH、4DII、4DT7、4DY7、4E05、4E06、4E7R、4H6S、4H6T​​​​​​​​、4HFP、4HTC、4THN、5GDS、7KME、8KME、1A46、1A4W、1A5G、1A61、1AFE、1AHT、1DWE、1FPH、1HAG、1HAH、1HDT、1HGT、1IHT、1NO9、1TBZ、1TMT、1UMA、2C8W、2C8X、2C8Z、2C90、2C93、2CF8、2CF9、2CN0、2JH5、2PKS、2UUF 、 2UUJ 、2UUK、2V3H 、 2V3O​​​​​​​​​​​​​​​​​​、2ZC9、2ZDA、2ZDV、2ZF0、2ZFF、2ZFP、2ZGB、2ZGX、2ZHQ、3DHK、3EGK、3JZ1、3K65、3PMH、3QDZ、4AX9、4AYV、4AYY、4AZ2、4CH2、4CH8、4HZH、4I7Y、4LOY、4LXB 、4LZ1、4LZ4、4MLF、4N3L、4NZE、4NZQ、4O03、4RKJ、4RKO、4RN6、4YES、4UD9、4UDW、​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​​4UE7、4UEH、5AF9、5AFY、5AFZ、5AHG、5CMX、4UFD、5EDM、5E8E、5EDK、4UFE、4UFG、4UFF、5A2M、5JDU​​​​
識別子
エイリアス	F2、PT、RPRGL2、THPH1、凝固因子II、トロンビン
外部ID	OMIM : 176930 ; MGI : 88380 ; HomoloGene : 426 ; GeneCards : F2 ; OMA : F2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 11番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 11p11.2 始める 46,719,196 bp [ 1 ] 終わり 46,739,506 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 2番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 2 E1|2 50.63 cM 始める 91,455,665 bp [ 2 ] 終わり 91,466,759 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 肝臓の右葉 睾丸 卵母細胞 二次卵母細胞 小脳半球 小脳の右半球 膝窩動脈 脛骨動脈 眼底 胚 上位の表現 肝臓の左葉 胎児肝造血前駆細胞 胆嚢 卵黄嚢 人間の胎児 性的に未熟な生物 桑実胚 一次卵母細胞 二次卵母細胞 接合子 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 カルシウムイオン結合 シグナル伝達受容体結合 ペプチダーゼ活性 加水分解酵素活性 成長因子活性 セリン型ペプチダーゼ活性 トロンボスポンジン受容体活性 タンパク質結合 セリン型エンドペプチダーゼ活性 リポ多糖結合 ヘパリン結合 酵素活性化活性 細胞成分 細胞外エクソソーム 血液微粒子 小胞体腔 ゴルジ体腔 細胞膜 細胞外領域 細胞外空間 細胞膜の外側 コラーゲン含有細胞外マトリックス 生物学的プロセス 血液凝固、内因性経路 血液凝固の調節 ホスファチジルイノシトール3キナーゼシグナル伝達の正の制御 コラーゲン生合成プロセスの正の調節 多細胞生物の発達 ペプチジルグルタミン酸カルボキシル化 急性期反応 活性酸素種の代謝プロセスの正の調節 小胞体からゴルジ小胞を介した輸送 細胞増殖の正の調節 細胞表面受容体シグナル伝達経路 遺伝子発現の調節 細胞質への隔離されたカルシウムイオンの放出の正の調節 細胞集団増殖の正の調節 白血球遊走 線溶の負の調節 血液凝固の正の調節 細胞質カルシウムイオン濃度の調節 負傷への反応 シグナルペプチド処理 ホスホリパーゼC活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の正の制御 細胞形状の調節 止血 タンパク質分解の負の制御 血小板活性化の負の調節 アストロサイト分化の負の制御 タンパク質リン酸化の正の制御 線溶 血液凝固 タンパク質分解 血小板活性化 タンパク質の核への局在の正の制御 脂質キナーゼ活性の正の調節 補体活性化の調節 抗菌ペプチドを介した抗菌性体液性免疫応答 炎症反応に関与するサイトカイン産生の負の調節 シグナル伝達受容体の活性調節 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 JAK-STATを介した受容体シグナル伝達経路の正の制御 血液凝固、フィブリン血栓形成 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2147 14061 アンサンブル ENSG00000180210 ENSMUSG00000027249 ユニプロット P00734 P19221 RefSeq (mRNA) NM_000506 NM_001311257 NM_010168 RefSeq（タンパク質） NP_000497 NP_034298 場所（UCSC） 11章: 46.72 – 46.74 Mb 2章: 91.46 – 91.47 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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血液凝固カスケードにおけるトロンビンの役割

トロンビン（因子IIa、EC 3.4.21.5）は、フィブリノーゲンを不溶性のフィブリン鎖に変換するセリンプロテアーゼであり、その他多くの凝固関連反応を触媒します。^{[ 5 ] [ 6 ]}

プロトロンビン（凝固因子II）はヒトではF2遺伝子によってコードされています。凝固過程において、プロトロンビナーゼ酵素複合体によってタンパク質分解され、トロンビンを形成します。

歴史

フィブリノーゲンとフィブリンの説明の後、アレクサンダー・シュミットは1872年にフィブリノーゲンをフィブリンに変換する酵素の存在を仮説しました。^{[ 7 ]}

プロトロンビンは1894年にペケルハリングによって発見されました。 ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

生理

合成

トロンビンは、活性化因子X （Xa）によるプロトロンビンの2つの部位の酵素分解によって生成されます。因子Xaの活性は、プロトロンビナーゼ複合体と呼ばれる活性化因子V（Va）との結合によって大幅に増強されます。プロトロンビンは肝臓で生成され、ビタミンK依存性反応において共翻訳的に修飾され、分子のN末端にある10～12個のグルタミン酸がγ-カルボキシグルタミン酸（Gla）に変換されます。^{[ 11 ]}カルシウム存在下では、Gla残基がプロトロンビンのリン脂質二重層への結合を促進します。ビタミンK欠乏または抗凝固薬ワルファリンの投与は、γ-カルボキシグルタミン酸残基の生成を阻害し、凝固カスケードの活性化を遅らせます。

成人における抗トロンビン活性の正常血中濃度は約1.1単位/mLと測定されています。新生児のトロンビン濃度は出生後着実に増加し、生後1日目には約0.5単位/mL、生後6ヶ月後には約0.9単位/mLと、成人の正常濃度に達します。^{[ 12 ]}

作用機序

血液凝固経路において、トロンビンは第XI因子をXIa因子に、第VIII因子をVIIIa因子に、第V因子をVa因子に、フィブリノーゲンをフィブリンに、そして第XIII因子をXIIIa因子に変換する働きをする。フィブリノーゲンからフィブリンへの変換において、トロンビンはフィブリノーゲンのAα鎖とBβ鎖からフィブリノペプチドAとBを切断し、フィブリンモノマーを形成する。^{[ 13 ]}

第XIIIa因子はトランスグルタミナーゼであり、フィブリン中のリジン残基とグルタミン残基間の共有結合の形成を触媒する。この共有結合はフィブリン凝血塊の安定性を高める。トロンビンはトロンボモジュリンと相互作用する。^{[ 14 ] [ 15 ]}

凝固カスケードにおける活性の一部として、トロンビンは血小板の細胞膜上の プロテアーゼ活性化受容体の活性化を介して血小板の活性化と凝集も促進します。

否定的なフィードバック

トロンボモジュリンに結合したトロンビンは、凝固カスケードの阻害因子であるプロテインCを活性化します。トロンビンが内皮細胞に発現する膜貫通タンパク質であるトロンボモジュリンに結合すると、プロテインCの活性化は大幅に促進されます。活性化されたプロテインCは、第Va因子および第VIIIa因子を不活性化します。活性化されたプロテインCがプロテインSに結合すると、その活性はわずかに上昇します。トロンビンは、セリンプロテアーゼ阻害因子であるアンチトロンビンによっても不活性化されます。

構造

ウシプロトロンビンはGlaドメインを介して膜に固定される。^{[ 16 ]}

プロトロンビンの分子量は約72,000 Daです。プロトロンビンフラグメント1.2から触媒ドメインが遊離し、分子量36,000 Daの活性酵素トロンビンが生成されます。構造的には、プロテアーゼの大きなPA群に属します。

プロトロンビンは4つのドメイン、すなわちN末端Glaドメイン、2つのクリングルドメイン、そしてC末端トリプシン様セリンプロテアーゼドメインから構成されています。 第Xa因子は、第V因子を補因子としてGlaドメインと2つのクリングルドメインを切断し（フラグメント1.2と呼ばれるフラグメントを形成）、セリンプロテアーゼドメインのみからなるトロンビンを形成します。^{[ 17 ]}

すべてのセリンプロテアーゼと同様に、プロトロンビンは内部のペプチド結合のタンパク質分解によって活性トロンビンに変換され、新しいN末端イソロイシン-NH3が露出する。セリンプロテアーゼ活性化の歴史的なモデルでは、この新しく形成された重鎖N末端がβバレルに挿入され、触媒残基の正しい立体構造の形成が促進される。^{[ 18 ]}活性トロンビンの結晶構造とは異なり、水素-重水素交換質量分析法による研究では、このN末端イソロイシン-NH3はアポ型のトロンビンではβバレルに挿入されないことが示されている。しかし、トロンボモジュリンの活性断片が結合すると、このN末端領域が挿入され、トロンビンの活性立体構造がアロステリックに促進されると考えられる。^{[ 19 ]}

遺伝子

先天性第II因子欠乏症と診断された人は世界で約30人と推定されています^{[ 20 ]。}これは、第II因子変異とも呼ばれるプロトロンビンG20210A変異と混同しないでください。プロトロンビンG20210Aは先天性です^{[ 21 ] 。}

プロトロンビンG20210Aは、通常、他の因子変異を伴わない（すなわち、最も一般的なのは第V因子ライデン変異である）。この遺伝子はヘテロ接合性（1対）または非常にまれなホモ接合性（2対）で遺伝する可能性があり、性別や血液型とは関連がない。ホモ接合性変異はヘテロ接合性変異よりも血栓症のリスクを高めるが、相対的なリスク増加は十分に文書化されていない。経口避妊薬などの血栓症のその他の潜在的なリスクは、相加的である可能性がある。これまでに報告されている炎症性腸疾患（すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎）とプロトロンビンG20210Aまたは第V因子ライデン変異の関係は、研究によって否定されている。^{[ 22 ]}

病気における役割

プロトロンビンの活性化は、生理的および病的な凝固において極めて重要です。プロトロンビンが関与する様々な稀な疾患が報告されています（例：低プロトロンビン血症）。自己免疫疾患における抗プロトロンビン抗体は、ループスアンチコアグラント（抗リン脂質症候群とも呼ばれる）の形成因子となる可能性があります。高プロトロンビン血症は、 G20210A変異によって引き起こされる可能性があります。

強力な血管収縮剤およびミトゲンであるトロンビンは、くも膜下出血後の血管痙攣の主要な要因として関与していると考えられています。破裂した脳動脈瘤からの血液は脳動脈の周囲に凝固し、トロンビンを放出します。これにより、血管が急性かつ長期間狭窄し、脳虚血および梗塞（脳卒中）を引き起こす可能性があります。

血栓形成の動的過程における重要な役割に加え、トロンビンは顕著な炎症誘発性を有し、動脈硬化の発症および進行に影響を及ぼす可能性があります。トロンビンは、動脈壁のあらゆる構成成分に豊富に発現する特異的な細胞膜受容体（プロテアーゼ活性化受容体：PAR-1、PAR-3、PAR-4）を介して作用し、炎症、アテローム性動脈硬化プラークへの白血球動員、酸化ストレスの増強、血管平滑筋細胞の遊走および増殖、アポトーシスおよび血管新生といった動脈硬化誘発作用を発揮する可能性があります。^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

トロンビンは血栓の生理機能に関与しており、その存在は血栓の存在を示します。2013年には、マウスを用いてトロンビンの存在を検出するシステムが開発されました。このシステムは、ペプチドでコーティングされた酸化鉄と「レポーター化学物質」を結合させたものです。ペプチドがトロンビン分子に結合すると、レポーターが放出され、尿中に検出されます。ヒトでの試験は実施されていません。^{[ 26 ]}

アプリケーション

研究ツール

トロンビンは高いタンパク質分解特異性を有するため、有用な生化学的ツールです。トロンビンの切断部位（Leu-Val-Pro-Arg-Gly-Ser）は、組換え融合タンパク質構造のリンカー領域に一般的に含まれています。融合タンパク質の精製後、トロンビンは切断部位のアルギニン残基とグリシン残基の間を選択的に切断し、目的タンパク質から 精製タグを高い特異性で効果的に除去することができます。

医学と外科

プロトロンビン複合体濃縮物および新鮮凍結血漿は、プロトロンビンを豊富に含む凝固因子製剤であり、プロトロンビン欠乏症（通常は薬剤による）の是正に用いられます。適応症には、ワルファリンによる難治性出血などがあります。

プロトロンビンの操作は、ほとんどの抗凝固薬の作用機序の中核を成しています。ワルファリンおよび関連薬剤は、プロトロンビンを含むいくつかの凝固因子のビタミンK依存性カルボキシル化を阻害します。ヘパリンは、アンチトロンビンとトロンビン（および第Xa因子）の親和性を高めます。新しいクラスの薬剤である直接トロンビン阻害薬は、トロンビンの活性部位に結合して直接阻害します。

組換えトロンビンは、水溶液に溶解できる粉末として入手可能です。手術中に局所的に塗布することで止血を補助することができます。毛細血管や小静脈からの軽度の出血を抑えるのに有効ですが、動脈からの大量出血や急速出血には効果がなく、適応外です。^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

食料生産

トロンビンはフィブリノーゲンと混合され、食肉の結合剤としてフィブリメックスというブランド名で販売されています。フィブリメックスに含まれるタンパク質はどちらも豚または牛の血液に由来します。^{[ 30 ]}メーカーによると、この製品は新しい種類のミックスミート（例えば、牛肉と魚をシームレスに組み合わせるなど）の製造に使用できます。また、メーカーは、筋肉肉全体を混合し、成形・分割することで、品質を損なうことなく生産コストを削減できると述べています。^{[ 31 ]}

スウェーデン消費者協会の事務局長ヤン・ベルトフト氏は、「この再生肉と本物の肉を見分ける方法がないため、消費者を誤解させる危険性がある」と述べている。^{[ 30 ]}

参照

• セラストシチン
• フィブリン接着剤
• フィブリノーゲン
• PAプロテアーゼ族
• タンパク質分解マップ
• トロンビン生成アッセイ

参考文献

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2. GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000027249 – Ensembl、2017年5月
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さらに読む

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外部リンク

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• Kujovich JL (2021年2月). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (編). 「プロトロンビン血栓症」 . GeneReviews . Seattle WA: ワシントン大学、シアトル. PMID  20301327. NBK1148.
• YouTubeのThe Proteolysis Mapによる抗凝固作用とプロテアーゼ- アニメーション
• [1] PMAP:タンパク質分解マップ/トロンビン
• トロンビン：RCSB PDB 今月の分子 2013年10月5日アーカイブ- Wayback Machine
• プロトロンビンの構造
• PDBe-KB は、ヒトトロンビンの PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
• PDBe-KB は、マウストロンビンの PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。