先天性リンパ球
共通リンパ系前駆細胞に由来する自然免疫細胞のグループ

自然リンパ球（ILC ）は、共通リンパ球前駆細胞（CLP）に由来する、最近発見された自然免疫細胞ファミリーです。病原体による組織損傷への反応として、ILCはシグナル伝達分子の分泌、ならびに自然免疫細胞と獲得免疫細胞の両方の調節を介して免疫に寄与します。ILCは主に組織常在細胞であり、リンパ組織（免疫関連組織）と非リンパ組織の両方に見られ、まれに血液中にも見られます。特に粘膜表面に多く存在し、粘膜免疫と恒常性維持に重要な役割を果たしています。他の免疫細胞との分化を可能にする特徴としては、通常のリンパ形態、 T細胞およびB細胞に見られる再構成抗原受容体の欠如（ RAG遺伝子の欠如による）、および通常骨髄細胞または樹状細胞に存在する表現型マーカーなどがあります。[1]

2013年には、ILCは発達経路、表現型、産生されるシグナル伝達分子の違いに基づき、1、2、3の3つのグループに分類されていましたが、その後の調査で、NK細胞、ILC1、ILC2、ILC3、リンパ組織誘導細胞（LTi）の5つのグループに分類されています。[2] ILCは、組織の恒常性維持、形態形成、代謝、修復、再生など、多様な生理機能に関与しています。その役割の多くはT細胞と類似しているため、T細胞の生来のカウンターパートであると考えられています。[3] ILCの調節不全は、アレルギー、気管支喘息、自己免疫疾患などの免疫病理につながる可能性があります。[4]

分類

ILCの発生は、周囲の微小環境因子（サイトカイン、ノッチリガンド、概日リズム（日周期に基づく内在的な行動変化）など）の存在によって活性化される転写因子の存在に反応して開始されます。成熟すると、ILCはサイトカインを放出します。したがって、ILCの分類は、異なるILCサブタイプの発生と機能に関連する転写因子とサイトカインのプロファイルの違いに基づいています。[5]

ILCの免疫機能
刺激 組織シグナル 細胞 仲介者 免疫機能
腫瘍

細胞内微生物（ウイルス、細菌、寄生虫）

IL-12

IL-15 IL-1B

ILC1/NK細胞の図
 IFN- γ

グランザイム パーフォリン

1型免疫（マクロファージ活性化、細胞毒性、酸素ラジカル）
大きな細胞外分子（寄生虫やアレルゲン） IL-25

IL-33 TSLP

ILC2細胞の図
 IL-4、IL-5、IL-13、IL-9

アレグ

タイプ2免疫（粘液産生、代替マクロファージ活性化、細胞外マトリックス/組織修復、血管拡張、体温調節）
細胞外微生物（細菌、真菌） IL-1B

IL-23

ILC3細胞の図
 IL-22、IL-17

GM-CSF リンフォトキシン

タイプ3免疫（貪食、抗菌ペプチド、上皮生存）
間葉系オーガナイザー細胞（レチノイン酸、CXCL13、RANK-L） IL-1B

IL-23 IL-6

LTiセルの図
 RANK、TNF、リンホトキシン

IL-17、IL-22

二次リンパ組織の形成

グループ1のILC

ILC1細胞とNK細胞系統は、発達経路の初期段階で分岐し、転写因子への依存、細胞傷害性、および常在マーカー発現の違いによって区別することができます。NK細胞は細胞傷害性細胞であり、血流中を循環してウイルス感染細胞や腫瘍細胞を殺傷します。ILC1は非細胞傷害性または弱い細胞傷害性を持つ組織常在細胞であり、ウイルスや特定の細菌による感染に対する防御機能を果たします。

ILC1とNK細胞には共通する特徴と共有しない特徴の両方があるため、ヒトILC1の分類は問題となっている。どちらの細胞型も主要なサイトカインとしてIFN-γを産生し、そのためには転写因子T-betが必要である。 [6]感染や傷害後の組織で サイトカインIL-15やIL-12が上方制御されると、どちらの細胞もIFN-γを産生し、刺激されるとIFN-γと同時にTGFβ1を分泌する。これが腸管上皮細胞と細胞外マトリックスのリモデリングを促進する。[7] IL-18の共刺激もIFN-γレベルを著しく上昇させる。[8] IFN-γの放出はマクロファージやその他の単核食細胞を刺激し、細胞内感染を根絶する抗菌効果を誘導する。どちらの細胞型によって産生される酸素ラジカルも感染の根絶を助ける。 ILC1 と NK 細胞もTNF-αを生成し、その分子発現に応じて炎症反応にさらに寄与します。

NK細胞とILC1は転写因子への依存性に違いがあります。どちらの細胞も分化にT-betを利用しますが、NK細胞はT-bet欠損宿主においても存在することが判明しているのに対し、ILC1はT-betの存在に完全に依存しています。[6] NK細胞の分化は転写因子Eomesの存在に完全に依存しているのに対し、ILC1はEomesの存在とは独立して分化することができます。[6] つまり、Eomesは一般的にNK細胞のマーカーとして使用でき、成熟したNK細胞はTbet + Eomes +であり、ILC1はTbet + Eomes -であることを示唆しています。[9]

ILC1とNK細胞には、マウスのNK1.1や、ヒトとマウスの両方におけるNKp44やNKp46などのNK細胞受容体（NCR）など、いくつかの表現型マーカーが共通している。 [10] [6]また、ヒトILC1上のCD127の発現（これはすべてのNK細胞には存在しない）など、表現型マーカーの相違もある。さらに、ヒトNK細胞のマーカーであるNKp80は、ILC1では発現していない。マウスでは、CD200RがNK細胞とILC1を区別することが示されている。[11] ILC1細胞系譜とNK細胞系譜の関係は、特定の組織または特定の感染/炎症イベント後の一部のNK/ILC1細胞に存在するこれらの特徴的なマーカーの欠如のために、依然としてあいまいなままである。これは、組織特異的機能理論を裏付けている。[10]例えば、CD127はILC1の大部分で発現しているが、唾液腺に常在するILC1には存在しない。唾液腺に常在するILC1は、 NK細胞の基本的特徴であるEomesを発現する能力も持っている。[12]

NK細胞はグランザイムとパーフォリンの産生により細胞傷害性CD8+ T細胞の本来の対応物と考えられているが、ILC1は細胞傷害活性を持たずにIFN-γのみを産生するためTh1細胞の本来の対応物と考えられている。[13]

グループ2のILC

ILC2は組織常在性で、蠕虫感染などの寄生虫に対する自然免疫応答に関与し、組織損傷の修復を助けます。皮膚[14] [15]、肺、肝臓、腸管[6] [16]の組織に豊富に存在します。ILC2は、 IL-25、TSLP、 IL-33に反応して、アンフィレグリン、およびIL-4、IL-5、IL-13などの2型サイトカインを産生することを特徴とします。[6]サイトカインシグネチャーから、ILC2はTh2細胞の自然免疫応答と考えられています。

ILC2は、リンパ球の特定の臓器への分布に関与するケモカインに対する特徴的な表面マーカーと受容体を発現する。ヒトでは、ILC2はCRTH2、KLRG1、SST2、CD161、CD25を発現する。[3]マウスでは、ILC2はCD44を発現するが、CD161は発現しない。[3]

ILC2はその発達にIL-7を必要とし、基本的な転写因子である RORαとGATA3を活性化します。GATA3はILC2の機能維持にも必要であり、GATA3が欠乏すると細胞の発達と機能が阻害されます。

ILC2は均質であると考えられていますが、IL-33とIL-25への応答性に応じて、自然ILC2（nILC2）と炎症性ILC2（iILC2）のサブポピュレーションに分類できます。[3] nILC2は自然免疫状態の組織でIL-33に応答するものであり、iILC2はIL-25または蠕虫寄生虫に応答します。[3] nILC2はThy1とST2をより多く発現し、KLRG1を減少させます。[3] iILC2はKLRG1をより多く発現し、Thy1とST2を減少させます。[3]これらのサブポピュレーションに加えて、ILC210細胞と呼ばれる別のポピュレーションは、 IL-10 を産生する能力を特徴とします。[3]

グループ3のILC

ILC3は、細胞外細菌および真菌に対する自然免疫応答に関与しています。腸内細菌の恒常性維持とTh17細胞応答の調節において重要な役割を果たしています。[17]ヒト成人のILC3は、主に腸管粘膜固有層と扁桃腺に存在しますが、脾臓、子宮内膜、脱落膜、皮膚にも存在します。[18]

ILC3は、その発達と機能において転写因子RORγtに依存している。 [19] ILC3は、IL-1βやIL-23、あるいは病原性シグナルに応答してRORγtを発現する。[20] IL-22はILC3が産生する主要なサイトカインであり、腸管恒常性維持に重要な役割を果たしている。しかし、ILC3は環境刺激に応じて、IL-17、IL-22、IFN-γ、GM-CSFなど、様々なサイトカインを産生する。[21]

ILC3にはNCR-とNCR+の2つのサブセットがあり、マウスILC3に表示されているNCRはNKp46であるのに対し、ヒトILC3にはNKp44が表示されている。[21] NKp44+ ILC3はIL-22の唯一の供給源として、扁桃腺と腸に多く存在する。[21] ILC3の中には、 NKp30やCD56などの他のNK細胞マーカーを発現するものがある。[22] NCR-ILC3は主にIL-17AとIL-17Fを産生し、特定の状況下ではIL-22も産生する。[23] NCR-ILC3は、T-betの発現レベルが上昇するとNCR+に分化することができる。[5] NK細胞マーカーを発現しているにもかかわらず、ILC3はNK細胞とは大きく異なり、異なる発達経路とエフェクター機能を持つ。

リンパ組織誘導細胞（LTi）

胚から採取した LTi 細胞と成体から採取した LTi 細胞 2 つを示す図。細胞表面にはそれぞれの特徴的な表現型マーカーが示されています。
胎児と成体に存在するLTi細胞上に存在する異なる表現型マーカー。[24]

LTi細胞は、その独特な発達経路から独立した系統と考えられているが、多くの類似点があるため、ILC3グループの一部であると考えられることもよくある。ILC3と同様に、LTi細胞はRORγtに依存している。LTi細胞は、TNFスーパーファミリーのメンバーであるリンフォトキシンの作用を介してリンパ組織の発達を促進し、二次リンパ節とパイエル板の形成に関与している。[6] LTi細胞は、免疫系の発達における胚期と成体期の両方で非常に重要であるため、胚発生の初期の臓器や組織に存在している。[6] LTi細胞は、一次および二次リンパ組織の組織化と成体リンパ組織において極めて重要な役割を果たし、適応免疫応答を調節し、二次リンパ組織の構造を維持している。[25]

LTi細胞の産生は、レチノイン酸、CXCL13、RANK-L、サイトカインIL-1B、IL-23、IL-6によって刺激される。[26] c-Kit、CCR6、CD25、CD127、CD90を発現するが、NCRは発現しない。[6] OX40Lの発現は、成体マウスおよびヒトのLTi細胞のもう1つの優れたマーカーである。[24] CD4+/-のいずれの場合もある。ILC3と同様に、活性化されると、LTi細胞は主にIL-17A、IL-17F、IL-22を産生する。[23] RANK、 TNF、IL-17、IL-22 によって媒介される。

LTi細胞は、胎児胸腺上皮細胞の発達を促すことで、自己免疫調節遺伝子であるAIREの発現を誘導する。 [24]これは、リンホトキシンα4β7とRANK-Lシグナル伝達を介して行われる。[24] LTi細胞はまた、新しく形成されたリンパ節内で記憶CD4+ T細胞の生存、ひいては記憶免疫応答の維持を可能にする。 [24]これは、CD4+ T細胞にシグナルを送るTNFスーパーファミリーのメンバーであるOX40LとCD30Lを介して行われる。[24]この役割は、自己免疫を予防し、ワクチン接種後の記憶応答を強化するために使用できる可能性がある。[24]

発達

ILCの発生に関与する経路に関する理解はここ数年でようやく深まりつつあり、その知見は主にマウスの経路に基づいています。[6] CLPは、存在する細胞シグナルに応じて、T細胞、B細胞、ILCなど、様々な細胞種に分化する能力を有しています。NK細胞を除くすべてのILCは、生存のためにIL-7シグナル伝達を必要とします。転写抑制因子ID2は、B細胞とT細胞の分化に拮抗し、系統特異的な転写因子によってさらに分化できるID2依存性前駆細胞を生成すると考えられています。[4]

ILCは組換え活性化遺伝子（RAG）に依存しておらず、代わりに共通サイトカイン受容体ガンマ鎖とJAK3キナーゼ経路を介したサイトカインシグナル伝達に依存して発達します。[27]

初期開発

共通リンパ系前駆細胞から始まるILC細胞の5つのサブセットの異なる発達経路のフロー図。それぞれの発達に必要な異なる転写因子も含まれています。
主にマウスの分化経路に基づいたILCの発達の模式図。[6]

ILCは共通自然リンパ球前駆細胞（CILP）から派生し、CLPはT細胞やB細胞を含む様々なリンパ系細胞に分化する能力を持つ。 [6] CILPはNK細胞前駆細胞（NKP）、あるいは近年報告された共通ヘルパー自然リンパ球前駆細胞（CHILP）へと分化することができる。[6] CHILPはリンパ組織誘導前駆細胞（LTiP）および自然リンパ球前駆細胞（ILCP）へと分化することができる。微小環境に存在する因子は、ノッチリガンド、サイトカイン、概日リズム、転写因子の発現など、CLPが特定のILCサブタイプへと分化していく過程を決定する。[要出典]

ILC前駆細胞（ILCP）の同定

CLP から CILP へ、そして ILC へと発達するには、T 細胞と B 細胞を生成するリンパ細胞の運命の抑制を媒介する転写因子ID2 が必要です。 [27]これは、B 細胞と T 細胞の発達に重要なE ボックス転写因子 ( E2A、E2-2、およびHEB ) の活性を低下させることによって行われます。 [27]当初、CLP がすべての ILC サブセットに分化するには ID2 が必要であると考えられていましたが、研究により、CLP の発達中に ID2 をノックアウトすると、Id2 の存在に依存しない NK 細胞前駆細胞以外のすべての ILC サブセットの発達が妨げられることが示されました。[28]この認識により、ID2の存在に完全依存し、他の重要なILCマーカーを発現する系統陰性細胞群（真の前駆細胞の要件）が、表現型：Lin-ID2 + IL7Ra + CD25-α4β7 +で特定され、現在では共通ヘルパー様自然リンパ系前駆細胞CHILPとして知られています。[28]これらは、Tヘルパーエフェクター細胞の運命との類似性から「共通ヘルパー様」と名付けられています。

転写因子依存性

分化の各段階は、NFIL3、TCF-1、ETS1、GATA3、PLZF、T-bet、Eomes、RUNX3、RORα、Bcl11b、Gfi1、RORγt、AhRなどのさまざまな転写因子の発現に依存しています。[6]これらの特定の転写因子の協調的な発現により、リンパ球サブセットの分化に重要な標的遺伝子が活性化または抑制されます。[27]特に、サイトカインによって発現が制御されるNfil3は、転写因子Id2、RORγt、Eomes、Toxを介してILCの分化を制御します。[29]これは、組織シグナルがILC系統への運命決定に重要な役割を果たしていることを示す証拠です。

起源と移住

研究によると、ILCの発達の主な部位は胎児では肝臓、成人では骨髄であり、そこでCLP、NKP、CHILPが見つかっていることが示唆されている。[27]その後、細胞は血液中を循環し、接着分子とケモカインによってコード化された指定の組織に到達する。[27]しかし、ナイーブTヘルパー細胞の成熟と同様に、ILCの成熟は一次リンパ組織の外で起こり得ることも示されている。

NK細胞前駆細胞とILC3前駆細胞はヒトの扁桃腺で発見されており、胎児ILCPはマウスの腸内に存在し、パイエル板に蓄積している。[30] [31]神経細胞、樹状細胞、間質細胞など多くの細胞型によって産生されるレチノイン酸は、ILC2よりもILC3の分化を促進し、それらの完全な成熟に必要である。[27]さらに、食物分解後に産生されるリガンドを介して誘発されるAhRは、腸のILC3の機能と発現の維持に必要である。[30]

関数

ILCは、あらゆる臓器、特に粘膜表面において、病原体に対する免疫応答に関与しています。[13] ILCは免疫調節性サイトカインを迅速に分泌する能力を有するため、自然免疫応答において重要な役割を果たしますが、同時に他の免疫細胞と相互作用することで、適応免疫応答の形成にも役割を果たしています。ILCが生息する組織の微小環境は、多様なILCプロファイルの発現を決定し、微調整することで、複数のエフェクター機能におけるILCの相互作用を促進します。

ILCは組織内で戦略的に配置され、深く根付いているため、恒常性を維持し、ひいては健全な組織機能を維持することができます。しかし、ILCは粘膜の様々な部位において有害な役割も担っています。[32]

ILCの機能は特定の組織局在と関連しているため、その局在と移動パターンに関与するシグナルを決定することは、疾患の治療のための新たな方法を特定する上で重要となるだろう。[21]

蠕虫感染と組織修復

2型免疫、ひいてはILC2細胞の基本的な特性は、蠕虫のような消化できない大型の生物に対処することです。[33]腸管では、蠕虫感染に反応して、上皮細胞が高レベルのIL-25を分泌し、ILC2細胞を活性化します。ILC2はIL-13を産生し、これがNotchシグナル伝達経路を介してさらなる上皮細胞の分化を促進します。この指示により、蠕虫寄生虫やその他の大型病原体を排除できるように組織が再構築されます。

IL-13はT細胞も活性化し、寄生虫を駆除するためのさらなる生理学的反応を誘導します。[34] T細胞は杯細胞粘液分泌、平滑筋の収縮を刺激し、その部位に肥満細胞と好酸球を動員するシグナルを分泌し、B細胞の増殖を刺激します。[34]

感染は、蠕虫の移動により組織損傷を引き起こす可能性があります。ILC2は、感染後の組織損傷の修復において重要な役割を果たしており、AREGなどの上皮成長因子受容体に対するリガンドを産生することで、組織修復のための上皮細胞の分化を促進します。[6]これは、上皮のバリア機能を強化し、病原体の侵入を遅らせる働きがあります。[34]

グループ 1、2、3 の ILC 細胞の画像と、組織の修復および再生におけるそれぞれの役割を示すフローチャート。
さまざまなILCサブタイプと、それらが蠕虫などの巨大臓器の感染後の組織修復と再生にどのように関与しているか。[6]

複数の組織ニッチにおいて、ILCは間質細胞などの非造血細胞と関係性を持っています。肺では、ILC2は間質細胞に特異的に局在し、IL-33とTSLPを放出することで、定常状態だけでなく、蠕虫感染（腸管で増殖した蠕虫が血液を介して肺に移行した後）においてもILC2の恒常性維持を促進します。[35]

肺ILC2は血管の近くに位置しており、血液中の好酸球をリクルートすることが可能です。また、気道内にも位置しており、病原体が集積する可能性のある場所です。つまり、ILC2は神経内分泌細胞と密接に接触しており、神経内分泌細胞はカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を介してILC2を活性化します。[36]他の研究でも、神経回路を介したILC機能の制御が確認されています。

さらに、ILC1とILC3は病原体感染に反応して酸素ラジカルと致死的な酵素を放出し、宿主組織に損傷を与えます。ILC3とILC1が組織から微生物や残骸を除去した後、組織の修復反応はタイプ2免疫応答によって調整されます。

腸粘膜

腸管ILCは、食物、微生物、そして内因性代謝物に曝露されます。ILCの小腸へのホーミングは、α4β7インテグリンと受容体CCR9を介して行われます。ILC2は骨髄でCCR9を発現するため、腸管に直接ホーミングすることができますが、ILC1およびILC3ではCCR9の発現にレチノイン酸が必要です。

ILCは腸管バリアの完全性維持を促進し、様々な細菌やウイルス感染から保護します。ILC3は、成人および胎児の腸管の両方で最も多く存在するサブセットです。[37]腸管におけるILCの分布は発達中に変化し、消化管の各セグメントに不均一に分布しています。腸管内の異なるニッチへの分布は、異なるシグナル伝達カスケードを介して媒介されます。[38]ヒトでは、腸管ILCの約70%がNCR+であり、15%がNCR-です。[39]

腸粘膜に存在する様々なILCサブセットと、それらが互いに、そして様々なエフェクター細胞とどのように相互作用して腸の恒常性を維持しているかを示した図。画像には、様々なILCと腸上皮間のシグナル伝達に関与するサイトカインも含まれています。
ILC と腸粘膜におけるその重要な役割の一部。関連するサイトカインとエフェクター細胞を介して腸の恒常性の維持を可能にします。

ILC3は細菌叢と直接相互作用し、微生物叢と宿主の間にネットワークを形成して恒常性を維持します。ILC3はIL-22を分泌して腸内の複数の有害な細菌の定着を抑制し、上皮細胞を刺激して抗菌ペプチドを産生させます。[40] IL-22の産生は、マクロファージと樹状細胞によるIL-23とIL-1βの産生によって誘導され、粘膜層の治癒を促進します。[3]例えば、IL-22は化学療法や放射線療法後の腸の損傷の修復を促進します。ILC3は内腔内の常在細菌の封じ込めを制御し、粘膜固有層の食細胞に細菌がさらされるようにしてT細胞のプライミングを引き起こします。 ILCはMHCクラスII受容体を介して抗原を提示できるものの、共刺激分子を欠いているため、T細胞アネルギーに関与し、有益な共生菌に対する寛容を促進する。[39]そのため、腸内におけるILC3とT細胞の関係は恒常性維持に不可欠であり、ILC3が欠如するとT細胞の活性化が制御不能になる可能性がある。さらに、腸内細菌叢はILC3によるIL-22産生の微調整にも関与しており、例えば回腸の分節糸状細菌はIL-22産生を制御し、Th17細胞の分化を促進する。[41] [42]

ILC3は腸管神経系と相互作用して腸の恒常性を維持します。細菌に反応して粘膜固有層のグリア細胞が神経栄養因子を分泌し、これが神経調節受容体RETを介してILC3によるIL-22産生を誘導します。[43] 樹状細胞も病原体誘発性ストレス時にIL-23を産生し、これもILC3を活性化してIL-22の産生を可能にします。IL-22が腸内細菌叢を制御するメカニズムの1つは、上皮細胞の糖化パターンを介しています。[44] IL-22およびILC3によるリンホトキシンの発現はフコシルトランスフェラーゼ2の発現を制御し、これが上皮細胞のフコシル化を可能にして管腔内細菌に栄養源を提供します。[44]

食事や微生物叢由来のAHRリガンドは免疫細胞によって認識され、腸管におけるILCの発達とNK細胞の機能を調節する。トリプトファン代謝物に反応して、AhRシグナル伝達はIL-22の発現と腸管恒常性を維持する。[6]樹状細胞によって産生されるレチノイン酸は、ILC1およびILC3上の腸管ホーミング受容体の発現を促進し、RORγtおよびIL-22を上方制御することによりILC3機能を増強する。[6]また、マクロファージとILC3の間には、微生物シグナル伝達に依存するRORγt駆動性のGM-CSF産生と、マクロファージによるIL-1β産生を介してクロストークがある。[39]食事中のビタミンAが欠乏するとILC3の数が異常に少なくなり、その結果IL-22産生が減少し、感染に対する感受性が増加する。逆に、レチノイン酸はIL-7RaのダウンレギュレーションによってILC2の増殖を抑制し、ビタミンAの欠乏はマウスの蠕虫感染に対するILC2を介した抵抗性を高めることが示されています。[39]したがって、ILC3は、マイクロバイオーム、腸管上皮、神経グリア細胞、およびその他の免疫細胞の間で、腸の恒常性を維持するための相互作用のネットワークを形成します。

LTi細胞はパイエル板とリンパ濾胞に存在し、B細胞と相互作用してIgA産生を促進し、局所微生物叢との宿主共生を促進する。[45] ILC1およびNK細胞は、細胞内病原体と戦うためにIFN-γを産生する。C . dificileに感染すると、ILC1とILC3が協力して感染と戦う。[46] ILC2は、寄生虫感染による組織損傷を防ぐために、腸管における杯細胞の分化と粘液産生を誘導する。

腫瘍微小環境

異なるグループの自然リンパ球は、いくつかの方法で腫瘍形成に影響を及ぼす能力を持っています。[47] [48]

グループ1のILCは、最も顕著な抗腫瘍活性を有するILC集団であり、NK細胞は腫瘍細胞表面の欠損したMHCクラスIを認識する能力を有する。[49] このように、NK細胞はMHCクラスI上に外来抗原を提示する腫瘍細胞を認識して殺傷する細胞傷害性T細胞と相補的に作用する。[50] [51] NK細胞は、腫瘍細胞上で過剰発現するストレス誘導性リガンドに特異的な、多数の細胞表面活性化NK細胞受容体を発現する。腫瘍監視におけるNK細胞に関する詳細は、 ナチュラルキラー細胞のページを参照のこと。

ILC1は、サイトカインIFN-γおよびTNF-αの産生によって腫瘍微小環境に影響を及ぼし、免疫応答の開始時にM1マクロファージ、樹状細胞、細胞傷害性T細胞などの他の免疫細胞をその部位に分極させ、炎症性環境を作り出します。[52]これらの細胞の動員が成功すれば、腫瘍形成細胞は死滅しますが、場合によっては、IFN-γおよびTNF-αがMDSCなどの免疫抑制免疫細胞の誘導に役割を果たし、抗炎症性サイトカインを誘導して、腫瘍細胞が逃れることができる免疫環境を作り出すことがあります。[53] [54] [48]

腫瘍監視における ILC2 と ILC3 の役割は、それらが存在する組織で遭遇する微小環境に依存します。

ILC2はIL-13、IL-4、アンフィレグリンなどの抗炎症免疫反応を促進するサイトカインを産生し、腫瘍の成長を促進します。[55]しかし、状況によっては、ILC2は好酸球からの細胞傷害性反応を促進し、ひいては抗腫瘍反応を促進するIL-5を産生することができます。[56] [57]

ILC3は、腫瘍形成促進または抗腫瘍環境に関与する可能性がある。IL-17の産生は血管透過性を誘導するため、腫瘍の増殖と転移を促進する可能性があるが、ILC3表面のMHCクラスIIの発現上昇はCD4陽性T細胞をプライミングし、抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。[58]さらに、ILC3は肺癌において三次リンパ組織の形成を促進し、保護的な役割を果たすことが報告されている。[59]

肝臓と代謝

ILC1/2/3 細胞と、代謝中に果たすそれぞれの役割、およびそれらが互いにどのように相互作用するかを示すフローチャート。
さまざまなILCサブタイプとそれらが代謝にどのように関与しているか。[6]

すべてのILCサブセットは肝臓に存在し、免疫応答を調節してウイルスや細菌感染から組織を保護する。[60] ILC1は肝臓に存在する主要なILCサブセットである。ILC1によるIFN-γの産生は肝細胞の生存を促進する。[61] ILC1によるIFN-γの産生はNK細胞受容体CD226の発現に依存する。[61] ILC1によるIL-12誘導性IFN-γ産生は細胞外ATPによって促進され、IFN-γは肝細胞中の生存促進分子Bcl-2およびBcl-xLをアップレギュレーションする。[61]

NK細胞は、 B型肝炎およびC型肝炎ウイルスに対する免疫応答において役割を果たし、肝線維化および肝がんの発生を抑制します。線維化した肝臓では、 TRAILおよび／またはNKG2Dを介して肝細胞を除去します。

ILCは、食事ストレスと代謝恒常性の維持に重要な役割を果たします。トリプトファン代謝物の産生は、AhR転写因子によるIL-22の発現を誘導し、ILC3の数を維持することで腸管恒常性を維持します。[6]ビタミンA代謝物であるレチノイン酸もIL-22の発現を亢進させるため、AhRシグナル伝達経路とレチノイン酸の欠損は、消化管の シトロバクター・ロデンティウム感染症などの細菌感染症に対する免疫力の低下につながります。[6]レチノイン酸はまた、ILC1およびILC3上の腸管ホーミングマーカーの発現を促進します。したがって、食事中の栄養素の摂取量は、感染症や炎症に対するILCの免疫応答を変化させるため、バランスの取れた健康的な食事の重要性が浮き彫りになります。

ILC2は、IL-5、IL-4、IL-13の産生を介して脂肪組織内の2型免疫環境をサポートしています。これにより、肥満、インスリン抵抗性、カロリー消費が調整されます。 [6]この調整不全は、持続的な1型炎症を引き起こし、肥満につながります。ILC2は脂肪細胞のビーグ化を促進し、その結果、エネルギー消費が増加します。したがって、組織におけるILC2の反応の低下は、エネルギー恒常性におけるその重要な役割を阻害し、エネルギー消費の低下と肥満の増加につながるため、肥満の特徴です。[62] ILC2に加えて、ILC1は、痩せている状態と肥満の状態の両方で脂肪組織マクロファージの恒常性に寄与し、ヒトの痩せた脂肪細胞内の常在リンパ球集団の5～10％を占めています。[10]高脂肪食はILC1の数を増加させ、脂肪組織の活性化を引き起こし、IFN-γとTNF-αのレベルを上昇させます。ILC1はマクロファージ走化性因子CCL2を産生するため、ILC1-マクロファージシグナル伝達は脂肪組織の重要な調節因子です。[63]この経路は、肝疾患患者の治療における潜在的な標的となる可能性があります。

呼吸器感染症

ILC2は上皮細胞と杯細胞の増殖を促進し、ひいては呼吸器系における粘液産生を促進する。これらの機能は上皮細胞の完全性の回復と維持に寄与する。ILC2はAhR、IL-9、IL-13の産生を介して、肺における蠕虫感染に対する防御機能を果たす。[64]これらのILC2は腸管から発生し、蠕虫感染と戦うために肺へ移行すると考えられている。[65]

ILC1とNK細胞は、ライノウイルスやRSウイルス（RSV）などの肺へのウイルス感染に反応してIFN-γを分泌する。 [3]

ILC3は、IL-17およびIL-22の分泌を介して肺感染症にも関与しており、例えば肺炎球菌感染症などが挙げられる。ヒトの呼吸器感染症におけるILCの役割を解明するには、さらなる研究が必要である。[66]

皮膚の修復

皮膚の傷と、治癒プロセスを助けるために ILC2 と ILC3 をその部位に引き寄せるシグナル伝達を示す画像。
ILC3とILC2はマウスとヒトの両方で傷ついた真皮にリクルートされ、損傷した表皮にエフェクター細胞をリクルートすることで治癒プロセスを助ける。[39]

マウスとヒトの両方において、ILC3とILC2は表皮Notch1シグナル伝達を介して創傷真皮にリクルートされることが示されています。 [39] ILC3はIL-17Fを分泌し、創傷治癒における免疫応答および上皮細胞応答において、マクロファージを創傷部位にリクルートすることで役割を果たします。TNFの発現もまた、ILC3を損傷した皮膚表皮に局在させることで創傷治癒に役割を果たします。[39]表皮からのIL-33の放出に反応して、ILC2は重要な表皮成長因子であるアンフィレグリンを高濃度に分泌し、皮膚創傷治癒に寄与します。[39]

口腔粘膜

口腔粘膜には常在菌が定着し、食物抗原や病原体にさらされる。口腔粘膜のILCはバリア機能を維持し、感染から防御する。ILC3と上皮内ILC1は、扁桃腺で最初に同定され、ヒトの歯肉にも見出された。リンパ球の約10～15%がILCとして同定され、そのほとんどはIFN-γ ILC1を産生する。口腔咽頭のILC3は、IL-23によって誘導されるIL-17AおよびIL-17Fを産生するカンジダ・アルビカンスの感染を防御する。RORγtの欠失または枯渇によりILC3を欠損したマウスは、カンジダ・アルビカンスによる重篤な感染症を呈した。[67]

航空

ILCは肺において神経伝達物質や神経ペプチドを分泌することが示されている。ILC2は神経線維に近接することで呼吸器系のニューロンと相互作用し、肺常在性のIL-5産生ILC2は、中型血管と気道の合流点付近のコラーゲンに富む領域に存在する。さらに、IL-5産生ILC2は、気道に進入する粒子が集中する気道分岐部にある肺神経内分泌細胞にも存在する。気道におけるILC2の局在は、ILC2の常在性が組織内の様々な領域における微小環境によって規定されていることを示唆している。[68]

概日回路

概日時計とILCの相互作用は、マスター遺伝子時計Arntlの調節を研究することで実証されている。Arntlの欠失は、エピジェネティックな変化によって引き起こされるILC3の調節不全を引き起こし、IL-22の発現を促進し、腸内細菌叢、上皮細胞の変化、そして腸における脂質の吸収阻害に寄与する。一方、概日リズムの代謝反応の制御に関与するタンパク質であるNr1d1の欠失は、NCR+ ILC3の減少とIL-17産生の増加をもたらしたが、LTi様ILC3には影響を与えなかった。[69]

病理学

喘息

喘息患者の肺において、アレルゲンなどの誘因に対するアレルギー反応の生成に関与する様々な免疫細胞のフローチャート。図は、相互作用する細胞同士を矢印で結んで示しており、中心のILC2細胞がTh2反応を引き起こす様子を描いています。
喘息患者の肺にはILCが存在し、Th2免疫応答を促進することで喘息の病態生理に寄与するエフェクターサイトカインと細胞が存在する。[39]

ILC2は肺の炎症において病原性を発揮することが確認されている。肺上皮細胞は、様々なアレルゲン、真菌、ウイルスに反応して、サイトカインIL-33、IL-25、あるいはTSLPを発現する。これらのサイトカインはILC2を活性化するため、アレルギー性喘息患者ではILC2と2型サイトカイン（IL-4/5/13）の数が増加する。[3]これらはIL-13を分泌し、アレルギー性肺炎症を惹起する。さらにTh2分化を促進し、IL-13の産生を増加させることで、アレルギー反応を増幅させる。[70]

肺におけるILC2によるIL-5の産生は好酸球の集積を招き、喘息患者の気道炎症において、他の細胞集団が相互作用し、肺ILC2の存在を形作ることが知られています。さらに、ILC2はB細胞の増殖も促進します。ILC2の存在量の増加は疾患の重症度と相関すると考えられており、一部の「アレルゲン経験」ILC2は初期の炎症が治まった後も持続することがエビデンスによって確認されており、メモリーT細胞との類似性を示しています。「アレルゲン経験」ILC2の存在は、喘息患者が様々なアレルゲンに対して過敏症になりやすい理由であると考えられます。[39]

このアレルギー性免疫反応はT細胞やB細胞とは独立しているようで、T細胞とB細胞を欠損したマウスではIL-33を用いて喘息様症状に似たアレルギー反応を誘発できることが確認されている。[71] [72]

他のILCが喘息にどのような影響を与えるかは明らかではありませんが、IL-17産生ILC3の数と疾患の重症度との間に相関関係があることが研究で示されています。マウスでは、NK細胞とILC1がIFN-γ産生によるILC2の増殖を阻害することが示されており、疾患の制御に役立つ可能性があります。異なるサブセット間のバランスが喘息にどのような影響を与えるかを明らかにするには、ヒト患者を対象としたさらなる研究が必要です。[73]

自己免疫疾患

NK細胞は、活性化、抑制、接着、サイトカイン、走化性など、様々な細胞表面受容体を発現しています。これらの多数の入力から得られる情報を統合することで、NK細胞は自己寛容を維持し、自己細胞からのストレスシグナルを認識することができます。[74] NK細胞の活性化における繊細で動的な制御が、自己細胞への攻撃に有利に働くように不均衡になると、自己免疫疾患の病態を引き起こします。NK細胞の制御不全は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病など、多くの自己免疫疾患に関与していることが示唆されています。[75]

ILCを標的とすることは、自己免疫疾患の治療薬開発において有益である可能性を示唆するエビデンスがある。ILCとT細胞は多くの重複した機能を有するため、それらのエフェクターサイトカインを標的として中和することがより良い選択肢となる可能性がある。あるいは、上流の活性化メディエーター（IL-23、IL-1B、またはIL-6）や生存因子（IL-7）を標的とすることで、炎症性疾患の治療アプローチとして利用できる可能性がある。[21]

アレルギー性鼻炎

鼻粘膜、ILC2 細胞、好酸球細胞の図。矢印はそれらの相互作用と、これらの相互作用によってアレルギー性鼻炎がどのように引き起こされるかを示しています。
ILCはアレルギー性鼻炎患者の鼻茸に存在し、正のフィードバックループを形成して炎症を促進し、したがって疾患の病態生理に寄与する。[39]

ILC2の頻度は、慢性副鼻腔炎患者の鼻茸やアスピリンによって悪化した呼吸器疾患の患者など、アレルギー症状を示す他の組織でも上昇していることがわかっています。[3] ILC2の濃度は、疾患の重症度と正の相関関係にあります。

ILC2は、上皮細胞と好酸球によってそれぞれ産生されるTSLPとIL-4の存在によって活性化されます。その後、IL-4、IL-5、IL-13が産生され、好酸球をさらに活性化するという正のフィードバックループが形成され、炎症が促進されます。このループを遮断することが、鼻炎の潜在的な治療法となる可能性があります。NK細胞は有益な役割を果たすと考えられており、アレルギー性鼻炎患者ではNK細胞の数が少ないことが報告されています。[76]

炎症性腸疾患（IBD）および腸癌

腸管上皮の図。環境中に存在するILC細胞と、それらが上皮および互いにどのように相互作用し、炎症、ひいてはIBDを引き起こすかを示しています。この図は、ILC1からILC3への可塑性、そしてILC3からILC1への可塑性、そして特定のサイトカインとエフェクター細胞の存在下でILC2がILC1細胞へと変化する可塑性を示しています。
IBD患者の腸管に存在するILCと、疾患の病態生理に寄与するエフェクターサイトカインおよび細胞。[39]

研究によると、クローン病患者の腸管ではIL-17を産生するNCR-ILC3が増加することでIBDの病態生理に寄与していることが示唆されている。[39]さらに、クローン病患者の腸粘膜におけるILC1の数は、存在するILC全体の約10%から40%に増加している。[39] ILCの存在量の増加は、この疾患の重症度と相関している。腸管におけるILC3とILC1の可塑性がクローン病の重要な要因であり、樹状細胞によって産生されるIL-12にさらされるとILC3がILC1に分化することを示す証拠がある。[39]しかし、腸管に存在するIL-23、IL-1B、レチノイン酸は、ILC1をILC3に戻す分化を促進する可能性がある。[39]また、ILC2が炎症誘発性表現型を獲得する能力があることを示唆する証拠もあり、ILC2はサイトカインなどの特定の環境因子に反応してクローン病患者の腸内に存在するIFN-γを産生する。[39]

IBD患者は慢性炎症により腸癌を発症するリスクが高まります。慢性炎症時にILC3がILC1の炎症促進性表現型を獲得すると、ILCがIBD患者の腸管に蓄積するため、腫瘍形成を促進する役割を担うと考えられています。これを裏付ける研究結果では、腸癌の腫瘍微小環境において、エフェクターサイトカインであるIL-23、IL-17、IL-22の量が増加することが示されています。[77] [78] [79]

NK細胞は抗腫瘍作用を持つIFN-γを分泌する。複数の研究で、腸癌患者の腸管または末梢血中のNK細胞とIFN-γの頻度が低下していることが示されている[80] [81] 。腸癌の環境におけるこれらの細胞の正確な役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。

肝臓がんと肥満

肝臓ILC1は、IFN-γおよびTNF-αの産生により、慢性B型肝炎の発症に寄与する。慢性肝炎に対する反応として、肝胆管上皮の障害が頻繁に観察され、これらの胆管の増殖亢進は肝癌と関連している。 [60]この増殖亢進は、IL-33誘導によるILC2細胞の産生によって産生されるIL-13によって引き起こされることが示唆されている。ILC2はまた、肝線維化の進行を促進し、ひいては肝癌の発生を促進することも示されている。[60]

特定の食事性栄養素の摂取は、脂肪組織に蓄えられたエネルギーを変化させることで、ILCの免疫恒常性に影響を与える可能性があります。脂肪組織は代謝恒常性を維持し、現在では完全な免疫能を持つ臓器と考えられています。栄養失調や暴食は、食事性栄養素の変化を介してILC反応の調節異常を引き起こし、脂肪組織に蓄えられたエネルギーに直接的な影響を及ぼします。[10]肥満は、消化管細菌叢の変化、脂肪組織から肝臓への遊離脂肪酸の流入増加、および腸管透過性の増加と関連しています。 [10]消化管と肝臓は解剖学的に非常に近接しているため、門脈を介した細菌代謝物の輸送が炎症を誘発し、ILC1を含む自然免疫細胞に作用して肝臓の炎症状態の活性化に重要な役割を果たします。したがって、肥満に関連する炎症は、インスリン抵抗性や代謝異常の発現により、肝疾患の進行に影響を及ぼす可能性があります。[10] ILC1は脂肪組織の炎症の重要な調節因子であるため、肝疾患やメタボリックシンドロームの患者の治療における潜在的な治療標的となる可能性がある。

ILC2はヒトおよびマウスの白色脂肪組織にも同定されており、肥満の発症に寄与しています。脂肪組織の恒常性が破綻すると、ILC2の応答性が低下し、エネルギー恒常性維持におけるILC2の重要な役割が阻害されるため、肥満の特徴の一つとしてエネルギー消費量の減少と脂肪蓄積の増加が挙げられます。[62]

皮膚の炎症

アトピー性皮膚炎患者の炎症性皮膚では、健常患者よりもILC2の頻度が高い。 [39]患者の皮膚由来のILC2では、IL-25、IL-33、TSLP、PGD2受容体の発現が上昇しており、これらの受容体がILC2の活性化に関与していることが示唆されている。これらの皮膚病変には好塩基球と肥満細胞も存在し、IL-4とPGD2を産生することでILC2をさらに活性化させる。

皮膚表皮、ILC2、環境中に存在するその他のエフェクター細胞（好塩基球、肥満細胞）、およびアトピー性皮膚炎の原因となるエフェクターサイトカインの図。
アトピー性皮膚炎患者の表皮に存在するILCと、疾患の病態生理を引き起こすのに関与するエフェクター細胞およびサイトカイン。[39]
皮膚表皮、ILC3、環境中に存在するその他のエフェクター細胞（T 細胞、好中球）、および乾癬の原因となるエフェクターサイトカインの図。
乾癬患者の表皮に存在するILCと、炎症/表皮肥厚を引き起こすエフェクターサイトカインおよび細胞。[39]

乾癬は、炎症性皮膚疾患の一種であり、表皮肥厚を引き起こし、主にT細胞と樹状細胞が集積するプラークを形成します。T細胞は1型免疫応答を示しますが、表皮の肥厚と炎症は、Th17やγδT細胞などの他のT細胞によるIL-22、IL-17A、IL-17Fの産生によって引き起こされると考えられています。[39]しかし、最近のデータによると、ILC3は実際にはこれらのサイトカインを大量に産生しており、乾癬患者の末梢血中のILC3数が増加していることが示唆されています。[39]

関節炎

ILCは粘膜バリアにおいて、また適応免疫との相互作用において研究されており、自己免疫疾患との関連性が示唆されています。自己抗体の存在を特徴とする関節炎では、TfhとB細胞間の制御不全なクロストークがこれらの抗体産生に関与していることが示唆されています。興味深いことに、Th17およびTfhの炎症反応は消化管で発生し、腸内細菌叢がこの反応を増強することが示唆されています。このように、腸内細菌叢に対する免疫反応の調節に関与するILCの発達は、関節炎と関連付けられています。ILC2は、IL-4、IL-9、IL-13を産生することにより、炎症反応の調節において重要な役割を果たしています。[82]

多発性硬化症

多発性硬化症におけるILC3の症例では、これらの細胞が進行性疾患患者の脳内の三次リンパ球凝集体と関連していることが示唆されています。さらに、LTi様ILC3の増加は脳液中の自己抗体と相関していました。[82]

可塑性

ILCをサブセットに分類することで、簡略化された枠組みが提供されるが、上記の分類システムにもかかわらず、いくつかの研究では、ILCの発達と表現型の維持ははるかに複雑であり、サブセット間には高い可塑性があることが示唆されている。研究では、一部のILCサブセットが特定のサイトカインの存在下で異なるサブセットに変換できることが確認されている。[13] [47]これはT細胞にも共通する特徴であり、この可塑性は、免疫系が多くの異なる病原体に対する反応を微調整するために不可欠であると考えられている。[13] ILCの可塑性には、サイトカイン受容体、その転写因子、および転写因子への特定のクロマチン領域へのアクセスが必要であるが、これらのサイトカインが体内でどこで生成され、分化がどこで起こるのかは依然として不明である。[6]

COPD患者における、タバコの煙によって刺激を受けた肺上皮と、それが微小環境におけるILCに及ぼす影響。この図は、この刺激とサイトカインIL-1Bの存在下でのILC2細胞とILC1細胞間の可塑性を示しており、ILC1の存在量の増加、炎症の増強、ひいては疾患の病態生理への寄与が示唆されています。
COPD患者の肺に存在するILCは、微小環境に応じて異なるILC表現型に変換する能力があり、炎症を増加させ、疾患の病態生理に寄与する可能性がある。[39]

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者にみられるILCは、ILC可塑性の典型的な例です。ヒトとマウスの両方の研究では、肺常在ILC2がCOPD中にILC1表現型を獲得し、IFN-γ分泌を増加させ、ひいては炎症を引き起こすことが示されています。[83]タバコの煙を含む様々な誘因がIL-12とIL-18の分泌を引き起こし、ILC2からILC1への分化を引き起こします。GATA3はダウンレギュレーションされ、T-betの発現はアップレギュレーションされます。[83]そのため、患者の血中ILC1:ILC2比は高く、ILC1の存在量は疾患の重症度と相関しています。[83]

ILC3がILC1様細胞に変換する能力は、in vitroおよびin vivoで実証されている。[84] [85] [47] ILC3をIL-2およびIL-15と共に培養すると、T-betおよびIL-12受容体（IL-12R）β2の発現が上昇し、ILC3からILC1への変換が促進される。さらに、IL-23がILC1からILC3への変換を促進する可能性も示唆されている。[85]

ILC2にもある程度の可塑性があることを示す証拠が増えており、サイトカインやノッチリガンドなどの特定の環境刺激にさらされるとILC1やILC3に変換できることが確認されている研究もある。[86] [47]

サイトカイン誘導シグナル伝達はILC3とILC1の可塑性を制御し、T-betの発現を誘導する。クローン病患者では、制御性T細胞からのIL-2産生によってILC3がILC1を減少させ、病態および炎症性イベントを引き起こす可能性がある。可塑性は可逆的であるが、NKp46陽性ILC3からILC1への分化過程において、T-betの発現調節はIL-23、IL-2、およびIL-1βに依存し、レチノイン酸によって改善される。したがって、ILC3からILC1への可塑性は、これらのサイトカインを産生する樹状細胞に依存する。ILC1とILC3の相互変換はRORγtとT-betの発現差によって調節されるが、これらの細胞によって引き起こされる炎症を理解するためには、解明すべき新たな疑問が残されている。[87]

ILC2の場合、インフルエンザウイルス、RSウイルス、黄色ブドウ球菌などの感染性因子への曝露によりGata3の発現が低下し、IL12Rb2、IL-18Ra、T-betの発現が増加する可能性があります。ILC2からILC1への分化は可逆的である可能性もあるが、そのメカニズムはまだ解明されていない。[87]

炎症、慢性疾患、腫瘍微小環境などの特定の環境では、活性化NK細胞はCD49aやCXCR6といったILC1マーカーを発現し始め、可塑性を強化します。[88] [89]

疾患中のILC可塑性の程度を決定することは、病原性に寄与する可能性のある他のサブセットへのILCの変換を予防または促進するために有用である可能性がある。[47] [90]

先天性か適応性か

歴史的に、自然免疫系と獲得免疫系の区別は、自然免疫系の非特異的な性質と記憶の欠如に焦点が当てられてきました。[91] NK細胞やその他のILCが獲得免疫応答のエフェクターおよびオーケストレーターとしての機能に関する情報が明らかになるにつれて、この区別は明確ではなくなってきています。一部の研究者は、定義は自然免疫系の受容体の生殖細胞系列コードに重点を置くべきであり、獲得免疫系の受容体は再構成されているべきではないと主張しています。[74]

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  • 自然リンパ球：10年後
  • 自然リンパ球：炎症性疾患における主要な役割
  • なぜ ILC なのか?
  • NKと自然リンパ球細胞生物学
  • 粘膜免疫における自然リンパ球
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