T細胞活性化の運動学的分離モデル
T細胞受容体の活性化メカニズムのモデル

運動学的分離は、 T細胞受容体（TCR）の活性化メカニズムについて提案されたモデルである。 [1] [2]このモデルは、関与する分子のサイズ感受性に基づいて、TCRがリガンドに結合することでT細胞の活性化がどのように引き起こされるかを説明する。オックスフォード大学のSimon J. DavisとAnton van der Merweが1996年にこのモデルを提唱した。このモデルによると、TCRシグナル伝達は、大きな細胞外ドメインを持つホスファターゼがリガンドに結合する際にTCR複合体から分離することで開始され、小さなキナーゼが阻害されることなくTCRの細胞内ドメインをリン酸化できるようになる。このモデルは、 CD28などの非触媒性チロシンリン酸化受容体ファミリーの他の受容体にも適用できる可能性がある。

機構

T細胞の細胞膜上には、T細胞受容体（α鎖、β鎖、および複数のCD3アダプタータンパク質からなる）に加え、シグナル伝達を誘導する分子（チロシンキナーゼLckはCD3複合体中のITAMをリン酸化）とシグナル伝達を阻害する因子（チロシンホスファターゼCD45およびCD148）が存在する。休止期T細胞では、これらの分子は拡散によって繰り返し衝突している。TCR/ CD3複合体はLckによって常にリン酸化されている。細胞膜にはCD45とCD148が豊富に存在するため、リン酸化は下流のシグナル伝達分子をリクルートする前に容易に除去される。TCR全体のリン酸化は低く、持続的なTCRシグナル伝達は回避される。[3]

T細胞が抗原提示細胞（APC）上のリガンドを認識し、T細胞とAPCが接触すると形成されるTCR/ペプチド-MHC複合体は、短い長さに及びます。このため、TCR/ペプチド-MHC複合体の周囲に、T細胞と抗原提示細胞の膜の間に（約15 nm離れた）密接な接触領域が形成されます。 [3] TCRよりもはるかに大きな細胞外ドメインを持つホスファターゼCD45とCD148は、密接な接触領域から立体的に排除されていますが、その領域は依然として小さなキナーゼLckがアクセスできます。これにより、キナーゼ活性とホスファターゼ活性のバランスが崩れ、ITAMのリン酸化が強く促進されます。[3] LckキナーゼによるITAMの長期リン酸化により、 ZAP-70のリクルートメント、リン酸化によるその活性化、それに続くアダプタータンパク質 LATとSLP-76のリン酸化のための時間が得られます。 T細胞の完全な活性化は、前述の複数の誘発イベントによって開始されます。T細胞膜とAPC膜が分離すると、密着層は消失し、大細胞型チロシンホスファターゼが基底状態を回復できるようになります。[3]

裏付けとなる証拠

リガンド結合中、CD45とCD148はTCR領域から排除される。[4] [5] また、CD45とCD148の切断（したがって、近接接触領域に入ることができる）とMHCの伸長の両方がTCRの活性化を阻害することが示された。[6] [7] [8] [9] さらに、CAR細胞の機能は、認識するリガンドのサイズによって影響を受ける。[9] [10] 最後に、T細胞はプレート表面に固定化されたpMHCによって活性化されるが、可溶性の単量体pMHCによっては活性化されないことから、TCRの活性化は2つの膜間の幅の制限に依存するという証拠が示された。[11] [12]

他のシグナル伝達受容体のモデルとしての運動学的分離

CD28による抗体誘導シグナル伝達

休止期T細胞では、CD28（ T細胞活性化に必要な共刺激シグナルを提供する分子の一つ）の純リン酸化は見られません。ここでも、カイネティック分離モデルは、前述の休止期T細胞におけるTCRの純リン酸化が低いことを説明するものと同じ説明を用いています。

懸濁液中の従来型抗体とスーパーアゴニスト（分裂促進性）抗体の両方が結合しても、CD28に作用するホスファターゼの脱リン酸化効果は抑制されません。しかし、これらの抗体が固定化されると（プラスチックに結合した二次抗体、または他の細胞上のFc受容体によって）、かなりの立体的制約が生じます。注目すべきは、固定化された従来型抗体は、固定化されたスーパーアゴニスト抗体よりも空間的制約が小さいことです。CD45ホスファターゼは密着領域から完全に排除されないため、従来型抗体の場合に生成されるシグナルは弱くなります。CD28に結合した固定化されたスーパーアゴニスト抗体はCD45ホスファターゼを完全に排除するため、T細胞活性化につながるシグナルはより強くなります。

さらなる応用

チロシンキナーゼLckは、共受容体分子（CD4またはCD8）と共存して機能するか、あるいは遊離のLckキナーゼとして機能します。速度論的分離モデルは、TCRを介した共受容体依存性シグナル伝達と共受容体非依存性シグナル伝達の両方に適用できる可能性があります。

参照

参考文献

  1. ^ マーフィー、ケネス（2017年）『ジェインウェイの免疫生物学』（第9版）ニューヨーク、p.268、ISBN 978-0815345510。{{cite book}}: CS1 メンテナンス: 場所の発行元が見つかりません (リンク)
  2. ^ van der Merwe, PA; Dushek, O (2011年1月). 「T細胞受容体の活性化メカニズム」. Nature Reviews. Immunology . 11 (1): 47– 55. doi :10.1038/nri2887. PMID  21127503. S2CID  22423010.
  3. ^ abcd Davis, SJ; van der Merwe, PA (2006年8月). 「運動学的分離モデル：TCRの誘導とその先」. Nature Immunology . 7 (8): 803–9 . doi :10.1038/ni1369. PMID  16855606. S2CID  11631728.
  4. ^ Varma, R; Campi, G; Yokosuka, T; Saito, T; Dustin, ML (2006年7月). 「T細胞受容体近位シグナルは末梢マイクロクラスターで持続し、中心の超分子活性化クラスターで終結する」. Immunity . 25 (1): 117–27 . doi :10.1016/j.immuni.2006.04.010. PMC 1626533. PMID  16860761 . 
  5. ^ Lin, J; Weiss, A (2003年8月18日). 「チロシンホスファターゼCD148は免疫シナプスから排除され、T細胞シグナル伝達の延長を抑制する」. The Journal of Cell Biology . 162 (4): 673–82 . doi : 10.1083/jcb.200303040 . PMC 2173795. PMID  12913111 . 
  6. ^ Irles, C; Symons, A; Michel, F; Bakker, TR; van der Merwe, PA; Acuto, O (2003年2月). 「CD45エクトドメインはGEMとの相互作用とLck活性を制御し、最適なTCRシグナル伝達を実現する」Nature Immunology . 4 (2): 189–97 . doi :10.1038/ni877. PMID  12496963. S2CID  31201077.
  7. ^ Choudhuri, K; Parker, M; Milicic, A; Cole, DK; Shaw, MK; Sewell, AK; Stewart-Jones, G; Dong, T; Gould, KG; van der Merwe, PA (2009年9月18日). 「ペプチド-主要組織適合遺伝子複合体の大きさはT細胞活性化時の近位キナーゼ-ホスファターゼバランスを制御する」. The Journal of Biological Chemistry . 284 (38): 26096–105 . doi : 10.1074 / jbc.M109.039966 . PMC 2758009. PMID  19628870. 
  8. ^ Choudhuri, K; Wiseman, D; Brown, MH; Gould, K; van der Merwe, PA (2005年7月28日). 「T細胞受容体の活性化は、そのペプチド-MHCリガンドの大きさに大きく依存する」Nature 436 ( 7050): 578–82 . Bibcode :2005Natur.436..578C. doi :10.1038/nature03843. PMID  16049493. S2CID  4319128.
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  11. ^ Geppert, TD; Lipsky, PE (1987年3月15日). 「CD3に対する固定化モノクローナル抗体によるヒトT4細胞のアクセサリー細胞非依存性増殖」. Journal of Immunology . 138 (6): 1660–6 . doi : 10.4049/jimmunol.138.6.1660 . PMID  3102594. S2CID  26874072.
  12. ^ Ma, Z; Sharp, KA; Janmey, PA; Finkel, TH (2008年2月). 「表面アンカー型モノマー性アゴニストpMHC単独で高感度にTCRを誘導する」. PLOS Biology . 6 (2): e43. doi : 10.1371/journal.pbio.0060043 . PMC 2253636. PMID 18303949  . 
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