LRRK2

LRRK2
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2ZEJ、3D6T
識別子
エイリアス	LRRK2、AURA17、DARDARIN、PARK8、RIPK7、ROCO2、ロイシンリッチリピートキナーゼ2、ロイシンリッチリピートキナーゼ2
外部ID	オミム: 609007 ; MGI : 1913975 ;ホモロジーン: 18982 ;ジーンカード: LRRK2 ; OMA : LRRK2 - オルソログ
EC番号	2.7.11.1
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 12番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 12q12 始める 40,196,744 bp [ 1 ] 終わり 40,369,285 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 15番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 15|15 E3 始める 91,557,378 bp [ 2 ] 終わり 91,700,323 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 口腔粘膜細胞 単球 肺の下葉 血 肺の上葉 左肺の上葉 右肺 アキレス腱 顆粒球 臓側胸膜 上位の表現 顆粒球 人間の腎臓 近位尿細管 左肺 左肺葉 右腎臓 上前頭回 腰椎神経節 脾臓 右肺 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 タンパク質ホモ二量体化活性 シグナル伝達受容体複合体アダプター活性 クラスリン結合 共受容体結合 トランスフェラーゼ活性 GTPase活性化因子活性 タンパク質キナーゼ活性 プロテインキナーゼA結合 ペルオキシダーゼ阻害活性 SNARE結合 ヌクレオチド結合 同一のタンパク質結合 GTPase活性 シンタキシン1結合 タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ活性 チューブリン結合 膜貫通トランスポーター結合 微小管結合 MAPキナーゼキナーゼ活性 GTP結合 ATP結合 GTP依存性タンパク質キナーゼ活性 β-カテニン破壊複合体結合 タンパク質結合 キナーゼ活性 アクチン結合 マグネシウムイオン結合 細胞成分 細胞質小胞 エンドソーム 細胞外エクソソーム Wntシグナロソーム ソーマ トランスゴルジネットワーク ミトコンドリア膜 シナプス 細胞質 ミトコンドリア外膜 シナプス小胞膜 ペリカリオン 小胞体 細胞膜 微絨毛 ミトコンドリアマトリックス 樹状突起細胞質 成長円錐 細胞投影 樹状突起 リソソーム ニューロン投射 ゴルジ体小胞 ミトコンドリア ミトコンドリア内膜 オートリソソーム 末端ボタン 細胞内解剖学的構造 膜 膜ラフト 軸索 両生類 多小胞体、内部小胞 シナプス小胞 封入体 細胞接合 ミトコンドリア外膜の細胞質側 細胞質 ゴルジ体 シナプス後部 細胞外空間 核 細胞内膜小器官 カベオラネック 小胞体出口部位 グルタミン酸シナプス シナプス前細胞質 リボ核タンパク質複合体 生物学的プロセス リソソーム組織 酸化ストレスへの反応 ドーパミンに対する細胞反応 オートファジーの調節 オートファジーの正の制御 ドーパミン受容体シグナル伝達経路の正の調節 神経芽細胞の増殖の調節 ミトコンドリアの細胞内分布 タンパク質処理の負の調節 ミトコンドリアへのタンパク質の標的化に関与するタンパク質処理の負の制御 ミトコンドリアへのタンパク質の局在 標準的なWntシグナル伝達経路の正の制御 オートファジー 神経筋接合部の発達 リン酸化 タンパク質結合の正の調節 神経の分岐形態形成の調節 ミトコンドリアの局在 タンパク質の自己ユビキチン化の正の制御 シナプス小胞輸送の調節 タンパク質リン酸化の正の制御 腎臓の大きさの調節 シナプス小胞の放出の調節 MAPキナーゼ活性の正の調節 ペプチジルスレオニンリン酸化 MAPKカスケード Wntシグナロソームの組み立て タンパク質リン酸化 シナプス伝達の調節、グルタミン酸作動性 興奮性シナプス後電位 過酸化水素誘発性細胞死の負の制御 ドーパミン受容体シグナル伝達経路の調節 膜電位の調節 タンパク質の自己リン酸化 ミトコンドリア分裂の調節 ニューロン成熟の調節 活性酸素種の代謝プロセス プログラム細胞死の正の調節 ニューロン死の調節 ミトコンドリアの脱分極の調節 酸化ストレスに対する細胞応答 後期エンドソームからリソソームへの輸送の負の調節 細胞内シグナル伝達 リソソーム内腔pHの調節 GTPase活性の負の調節 運動探索行動 ゴルジ体 標準的なWntシグナル伝達経路 ニューロン投射形態形成 タンパク質ユビキチン化の正の制御 標準的なWntシグナル伝達経路の調節 探索行動 有機環状化合物に対する細胞反応 脳室下帯から嗅球への接線方向の移動 プロテインキナーゼAシグナル伝達の調節 カルシウムを介したシグナル伝達 ペプチジルスレオニンリン酸化によるチオレドキシンペルオキシダーゼ活性の負の制御 小胞体ストレス誘導性内因性アポトーシスシグナル伝達経路の負の制御 プロテアソームユビキチン依存性タンパク質分解プロセスの正の制御 ニューロン死の負の調節 ミトコンドリアへのタンパク質標的化の負の制御 ペプチジルセリンリン酸化 成人の寿命の決定 興奮性シナプス後電位の負の調節 タンパク質リン酸化の負の制御 ニューロン死 GTP代謝プロセス オートファゴソームの組み立ての負の制御 嗅球の発達 飢餓に対する細胞反応 樹状突起棘の形態形成の制御 細胞分化 エンドサイトーシス タンパク質結合の負の調節 ミトコンドリアの組織 マンガンイオンに対する細胞反応 マクロオートファジーの負の制御 運動の調節 GTPase活性の正の調節 エンドソームからゴルジ体への逆行輸送の調節 CAMKK-AMPKシグナル伝達カスケードの制御 ヒストン脱アセチル化酵素活性の正の調節 小胞体組織 精子形成 遺伝子発現の調節 ニューロン投射発達の負の調節 線条体の発達 タンパク質安定性の調節 一酸化窒素合成酵素の生合成過程の正の調節 ERからゴルジ体小胞を介した輸送の制御 小胞体出口部位へのタンパク質の局在 ニューロン投射の樹状化 シナプス小胞エンドサイトーシスの調節 シナプス小胞エンドサイトーシスの正の調節 ミクログリア細胞の活性化の正の制御 核へのタンパク質の輸入 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 120892 66725 アンサンブル ENSG00000188906 ENSMUSG00000036273 ユニプロット Q5S007 Q5S006 RefSeq (mRNA) NM_198578 NM_025730 RefSeq（タンパク質） NP_940980 NP_080006 場所（UCSC） 12章: 40.2 – 40.37 MB 15章: 91.56 – 91.7 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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ロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）は、ダルダリン（バスク語で震えを意味する「ダルダラ」に由来）またはPARK8（パーキンソン病との関連が早期に特定されたことに由来）とも呼ばれ、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる大型多機能キナーゼ酵素です。^{[ 5 ] [ 6 ]} LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーです。この遺伝子の変異は、パーキンソン病およびクローン病のリスク増加と関連しています。^{[ 5 ] [ 6 ]}

関数

LRRK2遺伝子は、アルマジロリピート（ARM）領域、アンキリンリピート（ANK）領域、ロイシンリッチリピート（LRR）ドメイン、キナーゼドメイン、RASドメイン、GTPaseドメイン、およびWD40ドメインを持つタンパク質をコードしています。LRRK2の細胞機能としては、細胞骨格、膜輸送、鉄恒常性維持、ミトコンドリア機能などが考えられます。^{[ 7 ]}

LRRK2はパーキンのC末端R2 RINGフィンガードメインと相互作用し、パーキンはLRRK2のCORドメインと相互作用した。変異LRRK2の発現は、神経芽細胞腫細胞およびマウス皮質ニューロンにおいてアポトーシス細胞死を誘導した。 ^{[ 8 ]}

常染色体優性パーキンソン病に関与するLRRK2変異体の発現は、生体内および培養ニューロンにおいて樹状突起の短縮と単純化を引き起こす。^{[ 9 ]}これは部分的にマクロオートファジーの変化によって媒介され、^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}オートファジータンパク質LC3のタンパク質キナーゼA制御によって防止することができる。^{[ 15 ]} G2019SおよびR1441C変異はシナプス後カルシウム不均衡を引き起こし、ミトファジーによる樹状突起からの過剰なミトコンドリア除去につながる。^{[ 16 ]} LRRK2はシャペロン媒介オートファジーの基質でもある。^{[ 17 ]}

LRRK2の疾患関連変異アレル（R1441C、G2019S、I2020T）は、一般的にキナーゼ活性の上昇を示す。^{[ 18 ] [ 19 ]}

LRRK2活性は、パーキンソン病の病因に関連する活性酸素種（ROS）の生成と関連している。この活性は、LRRK2を介したNADPHオキシダーゼ2（NOX2）のリン酸化に依存する。具体的には、LRRK2活性はNOX2のS345におけるp47^{フォックスサブユニットの活性化リン酸化を促進する。 [ 20 ]}

臨床的意義

この遺伝子の変異はパーキンソン病8型と関連している^{。[ 21 ] [ 22 ]}

G2019S変異はキナーゼ活性の増強をもたらし、白人における家族性パーキンソン病の比較的一般的な原因である。^{[ 23 ]}散発性パーキンソン病を引き起こす可能性もある。変異したグリシンアミノ酸は、あらゆる種のすべてのキナーゼドメインで保存されている。

G2019S変異は、パーキンソン病を引き起こすことが証明されている数少ないLRRK2変異の一つです。これらのうち、G2019Sは西洋諸国で最も多く見られ、北米白人におけるパーキンソン病症例全体の約2%を占めています。この変異は特定の集団に多く見られ、アシュケナージ系ユダヤ人パーキンソン病患者の約20%、北アフリカ・ベルベル・アラブ系パーキンソン病患者の約40%に認められます。^{[ 24 ] [ 25 ]}

予想外にも、ゲノムワイド関連研究ではLRRK2とクローン病、そしてパーキンソン病との関連が見つかり、2つの疾患が共通の経路を共有していることが示唆されました。^{[ 26 ] [ 27 ]}

低重力環境ではタンパク質が沈降や対流の影響を受けにくくなり、結晶化しやすいため、国際宇宙ステーション内でLRRK2の結晶を成長させる試みがなされてきました。 ^{[ 28 ]}

LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病の遺伝的発症に寄与する主な因子であり、この遺伝子の100以上の変異がパーキンソン病発症のリスクを高めることが示されています。これらの変異は、北アフリカのアラブ系ベルベル人、中国人、日本人に最も多く見られます。^{[ 29 ]}

治療薬開発

複数の前臨床研究により、LRRK2の阻害またはサイレンシングがパーキンソン病の治療に治療上有益である可能性があることが明らかになっています。^{[ 30 ] [ 31 ]} LRRK2を標的としたパーキンソン病の治療薬の開発が進められており、LRRK2阻害剤^{[ 32 ] [ 33 ]}やLRRK2を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）^{[ 34 ]などがあります。}

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• LRRK2関連パーキンソン病に関するGeneReviews/NCBI/NIH/UWエントリ
• 米国国立医学図書館医学件名表題集（MeSH）のLRRK2+タンパク質、+ヒト