中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損症
病状
中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損症（MCAD）
その他の名前中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損に伴うカルニチン欠乏症、[1] MCAD欠損症またはMCADD
この病気は常染色体劣性遺伝します。
専門内分泌学 

中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（MCAD欠損症またはMCADD ）は、脂肪酸酸化の障害であり、中鎖脂肪酸をアセチルCoAに分解する能力が低下します。この疾患は、低血糖と、適切な介入がない場合の突然死を特徴とし、多くの場合、断食期間や嘔吐 によって引き起こされます。

新生児スクリーニングの拡大以前は、MCADDは乳児の突然死の原因として診断されにくいものでした。症状発現前にMCADDと診断された人の予後は良好です。

MCADDは北欧系コーカサス人に最も多く見られ、発生率は人口によって1:4000から1:17,000です。MCADDの治療は主に予防的であり、断食など、体がエネルギー供給に脂肪酸の酸化を必要とする状況を避けることが治療の主眼となります。

兆候と症状

MCAD は、ベータ酸化スパイラルを循環する脂肪酸の脱水素化を担う酵素の 1 つです。

MCADDは、幼少期に低ケトン性低血糖と肝機能障害を呈し、その前に長期間の絶食や嘔吐を伴う感染症がしばしばみられます。完全母乳栄養児は、哺乳不足のために出生直後にこのような症状を呈することがあります。MCADDの最初の症状として、軽度の病気に続く突然死を経験する人もいます。[2] MCADD患者の多くは、代謝に十分な負担がかかるような状況に遭遇しない限り、全く無症状のままでいることもあります。 [2] [3] 新生児スクリーニングの拡大に伴い、新生児スクリーニングで低カルニチン血症が陽性であった母親がMCADDと診断されるケースも増えています。[4]

中鎖アシルCoA脱水素酵素（MCAD ）は、ミトコンドリア内でβ酸化を受ける6～12炭素鎖長の脂肪酸の脱水素化段階を担っています。 脂肪酸のβ酸化は、体内のグルコースとグリコーゲンの貯蔵量を使い果たした後にエネルギーを供給します。この酸化は、通常、長期の断食期間や病気など、カロリー摂取量が減少し、エネルギー需要が増加する時期に起こります。[要出典]

遺伝学

MCADDは常染色体劣性遺伝するため、罹患した人は両親から 変異した対立遺伝子を受け継ぐ必要があります。関与する遺伝子はACADMで、1p31に位置し、12のエクソンを持ち、421個のアミノ酸からなるタンパク質をコードしています。[3] 北欧系コーカサス人には、位置985のアデニンがグアニンに置き換わる一般的な変異があり、その結果、タンパク質の位置304のリジンがグルタミン酸に置換されます。新生児スクリーニングによって変異スペクトルが拡大して以来、他の変異もより一般的に特定されています。[3] 985A>Gの一般的な変異は、臨床的にMCADDを呈したコーカサス人の80％と、スクリーニングによって特定された人口の60％にホモ接合状態 で存在します。 [2]

MCADDの臨床的表現型と個人の遺伝子型は必ずしも相関しません。MCADD患者の臨床症状は、 ACADM遺伝子の変異の有無だけでなく、脂肪酸酸化によるエネルギー産生を必要とする環境的または生理的ストレス要因の存在にも左右されます。新生児スクリーニングプログラムで特定され、残留酵素活性の上昇と関連する一部の変異は、MCADDの臨床症状を示す患者には認められていません。しかしながら、MCADDと診断されたすべての患者にとって、断食を避ける治療は依然として標準的な治療法となっています。[2]

診断

臨床的には、無気力、発作、昏睡、低ケトン性低血糖を呈する患者、特に軽度の病気がきっかけとなった患者では、MCADDまたはその他の脂肪酸酸化障害が疑われます。MCADDは急性肝疾患や肝腫大を伴うこともあり、ライ症候群と誤診される可能性があります。MCADDの唯一の症状は、通常は致命的ではない軽度の病気に続いて、突然の原因不明の死に至るケースもあります。[3]

MCADD患者のアシルカルニチンプロファイル。オクタノイルカルニチン（C8）の特徴的な上昇を示している。

タンデム質量分析法（MS/MS）を使用した新生児スクリーニングが拡大されている地域では、ろ紙上に採取した血液スポットの分析により、出生直後にMCADDが検出されることが多い。MS/MSによるアシルカルニチンプロファイルでは、ヘキサノイルカルニチン（C6）、オクタノイルカルニチン（C8）、デカノイルカルニチン（C10）、またはデセノイルカルニチン（C10:1）の上昇という非常に特徴的なパターンが示され、C8がC6およびC10よりも多くなります。MCADDでは二次的なカルニチン欠乏が見られることもあり、このような場合にはアシルカルニチンプロファイルから情報が得られないことがあります。[3]ガスクロマトグラフィー-質量分析法（GC-MS） による尿有機酸分析では、低レベルのケトン体を伴うジカルボン酸尿のパターンが示されます。微量のアシルグリシン種も検出されることがあります。無症状の人では、生化学検査の結果が正常となる場合があります。これらの患者では、GC-MSによるアシルグリシン種、特にヘキサノイルグリシンとスベリルグリシンの標的分析が診断に有用である。[3] [5] MCADDの生化学的疑いがある場合、ACADMの分子遺伝学的解析によって診断を確定することができる。[6]培養線維芽細胞 におけるMCAD活性の解析も診断に有用である。[3]

先行疾患が通常は致命的ではなかったにもかかわらず突然死した場合、MCADDが疑われることが多い。剖検では肝臓に脂肪沈着がみられることが多い。MCADDが疑われる場合、診断のために死後に胆汁と血液のアシルカルニチン分析を行う。検体が入手できない場合は、新生児スクリーニングの残血が役立つ場合がある。無症状の兄弟姉妹や両親の生化学検査も有益な情報となる可能性がある。[7] MCADDやその他の脂肪酸酸化障害は、近年、乳幼児突然死症候群の未診断の原因として認識されている。[8] [9]

処理

他の多くの脂肪酸酸化障害と同様に、MCADD患者は長期間の断食を避ける必要があります。病気の間は、死に至る可能性のある代謝代償不全を防ぐために慎重な管理が必要です。 [2]病気の間は 、単純炭水化物またはブドウ糖の補給が異化を防ぐ鍵となります。[3] MCADD患者の断食期間は年齢によって異なりますが、乳児は通常、頻繁な授乳または生コーンスターチなどのゆっくりと放出される炭水化物源を必要とします。病気やその他のストレスは、患者の断食耐性を著しく低下させる可能性があります。[10]

MCADD患者は、「緊急時対応レター」を携行する必要があります。これにより、患者や病状に詳しくない医療従事者でも、急性代償不全が発生した場合に適切な治療を適切に行うことができます。このレターには、危機的状況への介入に必要な手順が概説され、患者のケアに精通した専門医の連絡先が記載されている必要があります。[3]

誤診の問題

  • MCADD障害は小児科医によってライ症候群と間違われることがよくあります。ライ症候群は、水痘やインフルエンザなどのウイルス感染症から回復しつつあるように見える小児に発症する重篤な疾患です。
  • ライ症候群のほとんどの症例は、これらのウイルス感染中のアスピリンの使用に関連しています。

予後

1994年にニューサウスウェールズ州（オーストラリア）の全人口を対象に行われた調査では、20人の患者が見つかりました。このうち5人（25%）は生後30ヶ月までに死亡していました。生存者のうち1人（5%）は重度の障害を抱え、残りは軽度の障害を抱えていたか、学校で正常に学業を進んでいました。[11] 2006年にオランダで行われた調査では、155例を追跡調査し、27人（17%）が若年で死亡していたことがわかりました。生存者のうち24人（19%）は何らかの障害を抱えていましたが、そのほとんどは軽度でした。新生児期に診断された18人の患者は全員、追跡調査時点で生存していました。[12]

入射

MCADDは、北欧系コーカサス人に最も多く見られます。北ドイツにおける発症率は1:4000で、現在世界で最も高い数値です。また、北欧はMCADDに共通する変異の起源でもあります。北欧に起源を持たない集団では、発症率は著しく低く、日本では1:51,000、台湾では1:700,000です。アジア系集団で確認されているMCADD症例では、この共通変異は確認されていません。[3]

参考文献

  1. ^ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. 「Orphanet：中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症」www.orpha.net . 2019年4月14日閲覧。{{cite web}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)
  2. ^ abcde Morris, Andrew AM; Spiekerkoetter, Ute (2012). 「ミトコンドリア脂肪酸酸化障害および関連代謝経路」. Saudubray, Jean-Marie; van den Berghe, Georges; Walter, John H. (編). 『先天性代謝疾患：診断と治療』（第5版）. ニューヨーク: Springer. pp. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6。
  3. ^ abcdefghij Matern, D.; Rinaldo, P.; Pagon, RA; Bird, TD; Dolan, CR; Stephens, K.; Adam, MP (1993). 「中鎖アシルコエンザイムa脱水素酵素欠損症」. PMID  20301597. {{cite journal}}:ジャーナルを引用するには|journal=（ヘルプ）が必要です
  4. ^ Leydiker, KB; Neidich, JA; Lorey, F.; Barr, EM; Puckett, RL; Lobo, RM; Abdenur, JE (2011). 「新生児スクリーニングで同定された母体中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症」. Molecular Genetics and Metabolism . 103 (1): 92– 95. doi :10.1016/j.ymgme.2011.01.011. PMID  21354840.
  5. ^ Rinaldo, P.; O'Shea, JJ; Coates, PM; Hale, DE; Stanley, CA; Tanaka, K. (1988). 「中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症」. New England Journal of Medicine . 319 (20): 1308– 1313. doi :10.1056/NEJM198811173192003. PMID  3054550.
  6. ^ 「C8の上昇＋C6とC10の軽度上昇」（PDF） . 米国臨床遺伝学会. 2012年6月9日閲覧。
  7. ^ Rinaldo, P.; Matern, D.; Bennett, MJ (2002). 「脂肪酸酸化障害」. Annual Review of Physiology . 64 : 477–502 . doi :10.1146/annurev.physiol.64.082201.154705. PMID  11826276.
  8. ^ Hegyi, T.; Ostfeld, B.; Gardner, K. (1992). 「中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損とSIDS」. New Jersey Medicine . 89 (5): 385– 392. PMID  1635678.
  9. ^ Keppen, LD; Randall, B. (1999). 「脂肪酸酸化の先天性欠損：SIDSの予防可能な原因」サウスダコタ医学ジャーナル. 52 (6): 187–188 , ディスカッション188–9. PMID  10388343.
  10. ^ Walter, JH (2009). 「断食への耐性：低ケトン血症児における合理的かつ実践的な評価」. Journal of Inherited Metabolic Disease . 32 (2): 214– 217. doi :10.1007/s10545-009-1087-y. PMID  19255872. S2CID  28507050.
  11. ^ Wilcken, B.; Hammond, J.; Silink, M. (1994-05-01). 「中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損症の罹患率と死亡率」.小児疾患アーカイブ. 70 (5): 410– 412. doi :10.1136/adc.70.5.410. ISSN  1468-2044. PMC 1029830. PMID 8017963  . 
  12. ^ Derks, Terry GJ; Reijngoud, Dirk-Jan; Waterham, Hans R.; Gerver, Willem-Jan M.; Berg, Maarten P. van den; Sauer, Pieter JJ; Smit, G. Peter A. (2006). 「オランダにおける中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症の自然史：臨床所見と転帰」. The Journal of Pediatrics . 148 (5): 665–670.e3. doi :10.1016/j.jpeds.2005.12.028. PMID  16737882.
  • NIH MCADD
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