分子神経科学

分子神経科学は、分子生物学の概念を動物の神経系に適用する神経科学の一分野です。この分野の範囲は、分子神経解剖学、神経系における分子シグナル伝達のメカニズム、遺伝学とエピジェネティクスが神経細胞の発達に及ぼす影響、神経可塑性と神経変性疾患の分子基盤といったトピックを網羅しています。[ 1 ]分子生物学と同様に、分子神経科学は比較的新しい分野であり、非常にダイナミックな発展を遂げています。

神経伝達物質の位置特定

分子生物学では、ニューロン間の情報伝達は通常、シナプスと呼ばれる細胞間の隙間を介した化学物質の伝達によって行われます。伝達された化学物質は神経伝達物質と呼ばれ、重要な身体機能の大部分を制御します。[ 2 ] 標識技術によって神経伝達物質を解剖学的に見つけることが可能です。神経組織切片をホルムアルデヒドで固定することにより、カテコールアミンなどの特定の神経伝達物質を化学的に同定することができます。これにより、紫外線に曝露されるとホルムアルデヒド誘導蛍光を生じさせることができます。この技術を使用して、線虫C. elegansでカテコールアミンの一種であるドーパミンが同定されました。 [ 3 ]標的の化学物質または生物学的実体に対する抗体を産生させる免疫細胞化学には、他にも興味深い技術がいくつかあります。標的の神経伝達物質は、放射性標識された一次抗体と二次抗体によって特異的にタグ付けされ、オートラジオグラフィーによって神経伝達物質を同定することが できます。神経伝達物質の存在（必ずしもその位置は特定できないが）は、酵素免疫細胞化学法または酵素免疫吸着測定法（ELISA）によって観察することができる。酵素アッセイにおける基質結合によって、沈殿物、蛍光体、または化学発光が誘導される可能性がある。神経伝達物質を組織化学的に同定できない場合は、神経取り込み機構によってその位置を特定する代替方法がある。[ 1 ]

電位依存性イオンチャネル

真核生物の電位依存性カリウムイオンチャネルの構造

生体の興奮性細胞は、電位依存性イオンチャネルを有しています。これらは神経系全体のニューロンで観察されています。最初に特徴づけられたイオンチャネルは、1950年代にAL HodgkinとAF HuxleyがLoligo属イカの巨大軸索を研究した際に発見したナトリウムイオンチャネルとカリウムイオンチャネルでした。彼らの研究は、生理学的条件に依存する細胞膜の選択的透過性と、これらの透過性から生じる電気的効果によって活動電位が生じることを実証しました。[ 4 ]

ナトリウムイオンチャネル

ナトリウムチャネルは、1984年に沼正作によってウナギElectrophorus electricusから単離された最初の電位依存性イオンチャネルであった。フグ毒テトロドトキシン（TTX）はナトリウムチャネル遮断薬であり、カラムクロマトグラフィー法を用いて結合させることでナトリウムチャネルタンパク質を単離した。タンパク質のアミノ酸配列はエドマン分解によって分析され、その後、チャネルタンパク質のクローニングに使用可能なcDNAライブラリーが構築された。チャネル自体のクローニングは、他の動物における同じチャネルの同定などの応用を可能にした。[ 1 ] ナトリウムチャネルは、段階的電位および活動電位の発生においてカリウムチャネルと協調して働くことが知られている。ナトリウムチャネルは、ニューロンへのNa +イオンの流入を可能にし、その結果、ニューロンの静止膜電位からの脱分極が起こり、脱分極の程度に応じて段階的電位または活動電位が生じる。[ 5 ]

カリウムイオンチャネル

カリウムチャネルはさまざまな形で存在し、ほとんどの真核細胞に存在し、通常は細胞膜をカリウム平衡電位で安定化する傾向があります。ナトリウムイオンと同様に、段階的電位と活動電位もカリウムチャネルに依存しています。ニューロンへの Na +イオンの流入は細胞の脱分極を誘発しますが、ニューロンからの K +イオンの流出は、細胞を静止膜電位に再分極させます。カリウムイオンチャネル自体の活性化は、活動電位中のNa +流入によって生じる脱分極に依存しています。 [ 1 ] ナトリウムチャネルと同様に、カリウムチャネルにもチャネルタンパク質の作用を阻害する独自の毒素があります。このような毒素の例としては、大きな陽イオンであるテトラエチルアンモニウム (TEA)がありますが、種全体でチャネルの種類が多様であることを考えると、毒素がすべてのカリウムチャネルに対して同じ作用機序を持つわけではないことは注目に値します。カリウムチャネルの存在は、麻酔時に細胞の再分極に問題が生じ、ニューロンと筋肉の電気生理学的異常を引き起こしたため、制御不能な震えを呈したショウジョウバエ（ Drosophila melanogaster）の変異体において初めて確認されました。発見当時、カリウムチャネルに対する高親和性リガンド（TEAなど）は知られていなかったため、カリウムチャネルはチャネルタンパク質の精製ではなく、ハエの分子遺伝学を操作することで初めて特定されました。[ 1 ] [ 6 ]

カルシウムイオンチャネル

カルシウムチャネルは、特定の細胞シグナル伝達カスケードだけでなく、軸索終末における神経伝達物質の放出にも重要な役割を果たします。興奮性細胞には、様々な種類のカルシウムイオンチャネルが存在します。ナトリウムイオンチャネルと同様に、カルシウムイオンチャネルもクロマトグラフィー精製技術によって単離・クローニングされています。神経伝達物質の放出の場合と同様に、カルシウムチャネルは細胞内タンパク質と相互作用し、特に筋細胞の筋小胞体などの部位においてシグナル伝達に重要な役割を果たすことは注目に値します。[ 1 ]

受容体

細胞シグナル伝達と細胞間コミュニケーションには様々な種類の受容体が利用されており、イオンチャネル型受容体と代謝型受容体が含まれます。これらの細胞表面受容体は、作用機序と作用持続時間によって区別され、イオンチャネル型受容体は高速シグナル伝達に、代謝型受容体は低速シグナル伝達に関連します。代謝型受容体は、シグナル伝達カスケードが大きく異なる、多種多様な細胞表面受容体を網羅しています。[ 1 ] [ 5 ]

イオンチャネル型受容体

Ca 2+イオンの流れの場合のイオンチャネル型受容体の典型的な描写

イオンチャネル受容体（別名リガンド依存性イオンチャネル）は、リガンド結合を伴うイオンチャネルの流れによって神経機能および生理機能を媒介する速効性受容体です。ニコチン受容体、GABA受容体、グルタミン酸受容体は、リガンド依存性イオンチャネルの流れによって制御される細胞表面受容体の一部です。GABAは脳の主要な抑制性神経伝達物質であり、グルタミン酸は脳の主要な興奮性神経伝達物質です。[ 1 ]

GABA受容体

GABA A受容体と GABA C受容体はイオンチャネル型であることが知られていますが、GABA B受容体は代謝型です。GABA A受容体は中枢神経系(CNS)における迅速な抑制反応を媒介し、ニューロン、グリア細胞、副腎髄質細胞に存在します。細胞への Cl −イオン流入を誘導する役割を担っており、それによって段階的電位または活動電位の到達時に膜脱分極が起こる可能性を低下させます。GABA 受容体は非内因性リガンドと相互作用して活動に影響を与えることもできます。例えば、化合物ジアゼパム(市販薬としてバリウム) はアロステリック作動薬であり、GABA 受容体の GABA に対する親和性を高めます。GABA 結合の増加によって生理学的抑制効果が増強されるため、ジアゼパムは有用な精神安定剤または抗けいれん薬 (抗てんかん薬) となります。一方、ピクロトキシンのような痙攣薬の作用によって細胞内への塩素イオン流入を減少させることで、GABA受容体を標的とすることも可能です。この化合物の拮抗作用機序はGABA受容体に直接作用するわけではありませんが、T-ブチルビシクロホロチオネート（TBPS）やペンチレンテトラゾール（PZT）など、アロステリック不活性化能を持つ化合物が他にも存在します。GABA Aと比較して、GABA C受容体はGABAに対する親和性が高く、活性が持続する傾向があり、その反応はより低いGABA濃度で生成される傾向があります。[ 1 ]

グルタミン酸受容体

イオンチャネル型グルタミン酸受容体には、 NMDA、AMPA、およびカイニン酸受容体が含まれます。これらの受容体は、グルタミン酸の活性を促進する作動薬にちなんで命名されています。 NMDA受容体は、学習と記憶における神経可塑性、ならびに脳卒中やてんかんなどの神経病態に影響を及ぼす興奮性メカニズムで知られています。 NDMA受容体は、イオンチャネル型GABA受容体と同様に複数の結合部位を持ち、グリシン神経伝達物質やフェンサイクリジン（PCP）などの共作動薬の影響を受ける可能性があります。 NMDA受容体はCa 2+イオンによって電流を運び、電圧と膜電位に応じて細胞外Mg 2+イオンによってブロックされる可能性があります。 このCa 2+流入は、NMDA受容体によって生成される興奮性シナプス後電位（EPSP）によって増加し、Ca 2+ベースのシグナル伝達カスケード（神経伝達物質の放出など）を活性化します。 AMPAは他のイオンチャネル型グルタミン酸受容体よりも短く大きな興奮性シナプス後電流を生成する。[ 5 ]

ニコチン性ACh受容体

ニコチン受容体は神経伝達物質アセチルコリン（ACh）と結合し、非選択的陽イオンチャネルの流れを生じ、興奮性シナプス後反応を引き起こします。受容体の活動はニコチン摂取によって影響を受け、高濃度では多幸感、リラックス感、そして必然的に中毒性を引き起こします。[ 5 ]

代謝型受容体

Gタンパク質結合受容体シグナル伝達カスケード

代謝型受容体は、シナプス後細胞における応答の遅い受容体です。典型的には、これらの応答の遅い受容体は、より複雑な細胞内生化学的変化を特徴とします。代謝型受容体による神経伝達物質の取り込みは、 Gタンパク質結合受容体の場合と同様に、細胞内酵素の活性化やセカンドメッセンジャーを介したカスケード反応を引き起こします。代謝型受容体には、特定のグルタミン酸受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体、GABA B受容体、受容体型チロシンキナーゼなど、様々なものがあります。

Gタンパク質結合受容体

Gタンパク質を介したシグナル伝達カスケードは、特定の神経伝達物質のシグナルを大幅に増幅し、細胞内に数百から数千のセカンドメッセンジャーを産生します。Gタンパク質を介した受容体がシグナル伝達カスケードを引き起こす作用機序は以下のとおりです。

  1. 神経伝達物質が受容体に結合する
  2. 受容体は構造変化を起こし、Gタンパク質複合体が結合できるようになる。
  3. Gタンパク質複合体が受容体に結合すると、GDPはGTPと交換される。
  4. Gタンパク質複合体のαサブユニットはGTPに結合し、分離してアデニル酸シクラーゼなどの標的タンパク質と結合する。
  5. 標的タンパク質への結合は、セカンドメッセンジャー（環状AMPなど）の産生速度を増加または減少させる。
  6. GTPaseはαサブユニットを加水分解し、GDPに結合し、αサブユニットは不活性な状態でGタンパク質複合体に戻る。

神経伝達物質の放出

神経伝達物質の放出と吸収が起こるシナプスの構造

神経伝達物質は、量子と呼ばれる個別のパケットの形で、あるニューロンの軸索末端からシナプスを介して別のニューロンの樹状突起に放出されます。これらの量子は、電子顕微鏡によってシナプス小胞として特定されています。小胞には、直径約40～60 nmの小シナプス小胞（SSV）と、直径約120～200 nmの電子密度の高い大コア小胞（LDCV）の2種類があります。 [ 1 ]前者はエンドソームに由来し、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、グリシンなどの神経伝達物質を収容します。後者はゴルジ体から派生し、カテコールアミンやその他のペプチド神経伝達物質などのより大きな神経伝達物質を収容します。[ 7 ]神経伝達物質は軸索終末から放出され、以下の順序でシナプス後樹状突起に結合する。[ 5 ]

  1. 細胞骨格からのシナプス小胞の動員/リクルート
  2. 小胞（結合）のシナプス前膜へのドッキング
  3. ATPによる小胞のプライミング（比較的遅いステップ）
  4. プライミング小胞とシナプス前膜の融合と、そこに収容された神経伝達物質の放出
  5. シナプス後細胞の受容体における神経伝達物質の取り込み
  6. 神経伝達物質が興奮性か抑制性かに応じて、シナプス後細胞における活動電位の開始または抑制（興奮性の場合はシナプス後膜の脱分極が生じる）

神経伝達物質の放出はカルシウムに依存する

神経伝達物質の放出は、電位依存性カルシウムチャネルを介して軸索末端に入るCa 2+イオンの外部供給に依存しています。末端膜との小胞融合および神経伝達物質の放出は、入ってくる活動電位によって誘発される Ca 2+勾配の生成によって引き起こされます。Ca 2+イオンは、この膜融合を受けるために、予備プールから新しく合成された小胞を動員します。この作用機序は、イカの巨大軸索で発見されました。[ 8 ]細胞内 Ca 2+イオンを低下させると、神経伝達物質の放出に対する直接的な抑制効果が得られます。[ 1 ]神経伝達物質が放出された後、小胞膜は生成元にリサイクルされます。カルシウムイオンチャネルは、発生場所に応じて異なる場合があります。たとえば、軸索末端のチャネルは、細胞体（神経性かどうかに関係なく）の一般的なカルシウムチャネルとは異なります。軸索終末部でもカルシウムイオンチャネルの種類は変化し、神経筋接合部に位置するP型カルシウムチャネルがその例である。[ 1 ]

神経遺伝子発現

性差

性決定における差異は性染色体によって制御されています。性ホルモンの放出は、脳の性的二型（性的特徴の表現型の分化）に大きな影響を与えます。最近の研究では、これらの二型を制御することが、正常および異常な脳機能の理解に重要な意味を持つことが示唆されています。性的二型は、種によって異なる性別に基づく脳遺伝子発現によって大きく影響を受ける可能性があります。

齧歯類のキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）や線虫（Caenorhabditis elegans）などの動物モデルは、動物の脳とホルモン産生生殖腺における性差の起源や程度を観察するために用いられてきた。齧歯類を用いた性染色体の遺伝子操作に関する研究では、一方の性別に及ぼす影響が、もう一方の性別に及ぼす影響とは全く逆の結果が出た。例えば、ある遺伝子のノックアウトは、男性にのみ不安様の影響を与えた。D . menlanogasterを用いた研究では、生殖腺を除去した後でも脳における大きな性差の発現が見られることがわかり、性差が特定の側面においてホルモン制御とは独立している可能性があることが示唆された。[ 9 ]

性別に偏りのある遺伝子を観察することは、脳生理学の観察において臨床的に意義を持つ可能性があり、また、関連する（直接的か間接的かを問わず）神経疾患の発見につながる可能性もある。発達において性別に偏りのある疾患の例としては、ハンチントン病、脳虚血、アルツハイマー病などが挙げられる。[ 9 ]

脳のエピジェネティクス

多くの脳機能は、生物のDNA配列を変えることなく、遺伝子発現の変異や変化によって細胞レベルや分子レベルで影響を受ける可能性があります。これはエピジェネティック制御とも呼ばれます。エピジェネティックメカニズムの例には、ヒストン修飾やDNAメチル化などがあります。このような変化は、脳疾患、精神疾患、依存症の発症に強い影響を与えることが分かっています。[ 10 ]エピジェネティック制御は初期発達における高度な可塑性に関与していることが示されており、生物の臨界期におけるその重要性を定義しています。 [ 11 ] エピジェネティックな変化が人間の脳に及ぼす影響の例は次のとおりです。

  • 脳の海馬におけるrRNA遺伝子のメチル化レベルが高いとタンパク質の産生が低下し、海馬機能の低下により学習・記憶障害が生じ、結果として自殺傾向につながる可能性がある。 [ 12 ]
  • 健康な人と精神疾患患者の遺伝的差異を比較した研究では、脳細胞のシグナル伝達に関連する60種類のエピジェネティックマーカーが発見されました。[ 12 ]
  • 児童虐待などの環境要因は、自殺した人では見られなかった、ストレス反応に関連するグルココルチコイド受容体上のエピジェネティックタグの発現を引き起こすようです。 [ 12 ]これは経験依存的可塑性の一例です。
  • 個体における環境エンリッチメントは海馬遺伝子ヒストンのアセチル化の増加と関連しており、それによって記憶の強化（特に空間記憶）が改善される。[ 11 ]

神経変性疾患の分子メカニズム

興奮毒性とグルタミン酸受容体

興奮毒性とは、グルタミン酸受容体が不適切に活性化される現象です。これは、長期にわたる興奮性シナプス伝達によって引き起こされ、高レベルのグルタミン酸神経伝達物質がシナプス後ニューロンの過剰な活性化を引き起こし、シナプス後ニューロンの死に至る可能性があります。脳損傷（虚血など）後、興奮毒性はニューロン損傷の重要な原因であることが判明しています。これは、脳への血流減少後に急激な血液灌流が起こり、虚血期間中にグルタミン酸とアスパラギン酸の増加によって過剰なシナプス活動が生じる可能性があることを考えると理解できます。 [ 5 ] [ 13 ]

アルツハイマー病

アルツハイマー病は最も一般的な神経変性疾患であり、高齢者における認知症の中でも最も一般的な形態です。この疾患は、記憶や様々な認知機能の進行性の喪失を特徴とします。脳におけるアミロイドβペプチド（40～42アミノ酸残基）の沈着がアルツハイマー病の発症に不可欠であると仮説が立てられています。アミロイドβの蓄積は、海馬の長期増強を阻害すると考えられています。また、アミロイドβオリゴマーの受容体がプリオンタンパク質である可能性も示唆されています。[ 14 ]

パーキンソン病

パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患です。これは、ヒトの脳の黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失によって引き起こされる、運動低下を伴う基底核疾患です。基底核からの抑制性神経伝達が減少しないため、視床を介した上位運動ニューロンが適時に活性化されません。具体的な症状としては、硬直、姿勢障害、動作の遅延、振戦などがあります。中型有棘ニューロンから網様体細胞へのGABA受容体の入力を遮断すると、パーキンソン病で起こる抑制と同様の上位運動ニューロンの抑制が引き起こされます。[ 5 ]

ハンチントン病

ハンチントン病は、基底核の中型有棘ニューロンからの正常な抑制性入力の欠損によって引き起こされる、運動亢進性の基底核疾患です。これは、パーキンソン病に関連する症状とは逆の作用、例えば上位運動ニューロンの不適切な活性化を引き起こします。パーキンソン病で観察されるGABA作動性メカニズムと同様に、黒質網様部に注入されたGABA作動薬は上位運動ニューロンの抑制を減少させ、ハンチントン病の症状に類似した弾道的な不随意運動を引き起こします。[ 5 ]

参考文献

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