キラル誘導体化剤
化合物をキラル誘導体に変換するための試薬
( R )-α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸（モッシャー酸）

分析化学において、キラル誘導体化剤（CDA ）はキラル分割試薬とも呼ばれ、存在する各エナンチオマーの量を分析し、サンプルの光学純度を決定するために、エナンチオマーの混合物をジアステレオマーに変換するために使用されるキラル補助剤である誘導体化試薬です。分析は分光法またはクロマトグラフィーによって実施できます。 HPLCやNMRなどの一部の分析技術は、最も一般的な形式では、サンプル内のエナンチオマーを区別できませんが、ジアステレオマーを区別することはできます。したがって、エナンチオマーの混合物を対応するジアステレオマーの混合物に変換することで、分析が可能になります。キラル HPLCの普及に伴い、キラル誘導体化剤の使用は減少しています。分析以外に、キラル誘導体化は、エナンチオマーの実際の物理的分離 であるキラル分割にも使用されます。

歴史

NMR分光法が化学者に利用可能になって以来、この技術の応用に関する研究が数多く行われてきました。これらの研究の1つは、 2つのジアステレオマーの化学シフト（つまり、ピーク間の距離）の差に注目したものです。[1]逆に、エナンチオマーである2つの化合物は同じNMRスペクトル特性を示します。エナンチオマーの混合物を、それ自体がキラルな別の化学物質と結合させることによってジアステレオマーの混合物に変換できれば、この新しい混合物をNMRで区別し、元のエナンチオマー混合物について学ぶことができるだろうと考えられました。この技術の最初の一般的な例は、1969年にHarry S. Mosherによって発表されました。使用されたキラル剤は、モッシャー酸としても知られるMTPA（α-メトキシ-α-（トリフルオロメチル）フェニル酢酸）の単一のエナンチオマーでした。[2]対応する酸塩化物はモッシャー酸塩化物とも呼ばれ、得られるジアステレオマーエステルはモッシャーエステルとも呼ばれる。もう一つの系は1977年に開発されたピルクルアルコールである。

要件

CDAの一般的な使用と設計は、CDAが分析対象の立体化学を効果的に決定できるように、以下の規則に従います。[3]

  1. CDA はエナンチオマー的に純粋であるか、または（あまり満足できないが）そのエナンチオマー純度が正確に分かっている必要があります。
  2. CDAと両エナンチオマーとの反応は、反応条件下で完結するはずです。これは、速度論的分離によって分析対象物質の一方のエナンチオマーが濃縮または減少するのを防ぐためです。
  3. CDAは、誘導体化または分析条件下でラセミ化してはなりません。CDAの結合は、基質がラセミ化しない程度に穏やかである必要があります。HPLCで分析を行う場合は、検出能を高めるためにCDAに発色団を含ませる必要があります。
  4. 分析が NMR によって完了する場合、CDA には、結果として得られる NMR スペクトルでシングレットを生成する官能基が含まれている必要があり、そのシングレットは他のピークから離れている必要があります。

モッシャー法

モッシャー酸は、その酸塩化物誘導体を介して、アルコールおよびアミンと容易に反応し、それぞれエステルおよびアミドを与える。酸にはα-プロトンがないため、反応条件下での立体化学的忠実性の損失を防ぐことができる。したがって、鏡像異性的に純粋なモッシャー酸を使用することで、単純なキラルなアミンおよびアルコールの立体配置を決定することができる。[4] 例えば、1-フェニルエタノールの( R )-および( S )-鏡像異性体は、( S )-モッシャー酸塩化物と反応して、それぞれNMRで区別可能な( R , S )-および( S , S )-ジアステレオマーを生成する。 [5]

CFNA（モッシャー酸の代替品）

より新しいキラル誘導体化剤（CDA）であるα-シアノ-α-フルオロ(2-ナフチル)酢酸（2-CFNA）は、ラセミ体の2-CFNAメチルエステルをキラルHPLCで分離することにより、光学的に純粋な形で調製されました。このエステルは、メチルα-シアノ(2-ナフチル)酢酸をFClO3でフッ素化することにより得られました。2-CFNAは、第一級アルコールのエナンチオマー過剰率を決定する際に、モッシャー試薬よりも優れたCDAであることが示されている。 [6]

CDAを用いたクロマトグラフィー

ヘルムヘンの公理のモデル化合物として使用されるシリカ上のアミド。

CDAと標的分析物との反応後、クロマトグラフィーを用いて生成物を分離することができます。一般的に、クロマトグラフィーはキラル化合物を分離するために用いられ、困難な結晶化を回避したり、溶液中のすべてのジアステレオマー対を回収したりすることができます。クロマトグラフィーには多くの種類（例えば、HPLC、ガスクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー）があり、多様な分子種に幅広く適用できます。CDAがキラル分子を分離する能力は、クロマトグラフィーの2つの主要なメカニズムに依存しています。[7]

  1. 移動相における差動溶媒和
  2. 固定相への差動吸着

ヘルムヘンの公理

ヘルムヘンの公理[8] [9]は、表面に吸着したジアステレオマー（CDAから形成されるものを含む）の溶出順序と分離度を予測するために用いられる理論モデルである。ヘルムヘンの公理は液体クロマトグラフィーを用いたシリカゲル上のアミドに特有のものであるが、他の分子にも基本的な指針を与える。ヘルムヘンの公理は以下の通りである。

  1. 溶液中および吸着時の構造は同じです。
  2. ジアステレオマーは主に水素結合によって表面（通常相クロマトグラフィーではシリカゲル）に結合します。
  3. ジアステレオマーの顕著な分離は、分子が2つの接触点（2つの水素結合）を介してシリカに吸着できる場合にのみ期待されます。この相互作用は置換基によって変化する可能性があります。
  4. アルファ炭素 (R2) および窒素 (R1) にかさ高い置換基を持つジアステレオマーは、表面との水素結合を遮蔽できるため、その分子は、より小さな置換基を持つ同様の分子よりも先に溶出されます。

ヘルムヘンの原則は、カルバメート[7] 、エステル[10]、エポキシド[11]などの他の官能基にも適用できることが証明されています。

キラル固定相

固定相はCDAと反応してキラル固定相を形成し、キラル分子を分離することができます。[12] CDAはケイ酸塩固定相上でアルコールと反応することで固定相にキラル中心を追加し、キラル分子の分離を可能にします。

NMR分光法におけるCDA

CDA は NMR 分光分析とともに使用され、基質のエナンチオマー過剰率と絶対配置を決定します。キラル識別剤はキラル溶媒和剤 (CSA) と区別することが難しい場合があり、一部の剤は両方として使用できます。基質と金属中心の間の交換速度は、化合物を CDA として使用するか CSA として使用するかを区別する最も重要な決定要因です。一般的に、CDA は交換が遅いのに対し、CSA は交換が速いです。[13]基質と補助試薬への共有結合により、より立体配座の剛性が高い種が生成され、NMR スペクトルでより大きな違いが生じるため、CDA は CSA よりも絶対配置の決定に広く使用されています。[14] CDA と CSA を併用してキラル認識を向上させることができますが、これは一般的ではありません。

EuFOD、ピルクルアルコール、TRISPHATなどのNMRシフト試薬は、シフト試薬と分析試料との間のジアステレオマー複合体の形成を利用している。[15]

CDAを使用する際の主な懸念事項

NMR分光法においてCDAを使用する際に考慮すべき主な懸念事項は、速度論的分解能、誘導体化反応中のラセミ化、そして試薬の光学純度が100%であることです。速度論的分解能は光学純度の決定において特に重要ですが、CDAを光学的に純粋な基質の絶対配置の帰属に使用する場合には、ほとんど影響しません。[13]速度論的分解能は、CDAを過剰量使用することで克服できます。[16]ラセミ化はCDAまたは基質のいずれかに発生する可能性があり、どちらの場合も結果に大きな影響を与える可能性があります。

NMR分析の戦略

NMR分析には、一価誘導体化法と二価誘導体化法という2つの基本的な方法があります。一般的に二価誘導体化法の方が精度が高いと考えられていますが、一価誘導体化法の方が必要な試薬が少なく、コスト効率に優れています。

単一誘導体化法

室温での基質とCDAとの反応から生成される生成物のNMRスペクトルを次のいずれかと比較する：[14]

  1. 同じ誘導体をより低温で記録した場合のスペクトル
  2. 金属塩と錯体を形成した後の同じ誘導体のスペクトル
  3. 誘導体化されていない基質のスペクトル

二重誘導体化法

基質のエナンチオマーがCDAの2つのエナンチオマーで誘導体化されるか、基質の両方のエナンチオマーがCDAの1つのエナンチオマーで誘導体化される。どちらの場合も2つのジアステレオマーが形成され、それらの核の化学シフトを評価することで基質の配置が決定される。[16]

NMR技術

キラル化合物を識別する際に最も一般的に使用されるNMR技術は、1 H-NMR、19 F-NMR、および13 C-NMRである。1 H -NMRは絶対配置を割り当てるために使用される主要な技術である。19 F -NMRは光学純度の研究にほぼ独占的に適用され、13 C-NMRは主に非対称炭素原子に直接結合したプロトンを持たない基質の特性評価に使用されます。[14]

参考文献

  1. ^ JL MateosとDonald J. Cram (1959). 「立体化学の研究. XXXI. 開鎖ジアステレオマーの配座、配置および物理的性質」. J. Am. Chem. Soc. 81 (11): 2756– 2762. Bibcode :1959JAChS..81.2756M. doi :10.1021/ja01520a037.
  2. ^ JA Dale, DL Dull, HS Mosher (1969). 「α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニル酢酸は、アルコールおよびアミンのエナンチオマー組成の測定に有用な試薬である」. J. Org. Chem. 34 (9): 2543– 2549. doi :10.1021/jo01261a013.
  3. ^ Gawley, Robert E.; Aubé, Jeffrey (2012).不斉合成の原理.
  4. ^ D. Parker (1991). 「NMRによるエナンチオマー純度の測定」. Chem. Rev. 91 (7): 1441– 1457. doi :10.1021/cr00007a009.
  5. ^ 立体化学とキラル誘導体化剤(PDF)
  6. ^ 新しい効率的な誘導体化剤、α-シアノ-α-フルオロ(2-ナフチル)酢酸(2-CFNA)。(-)-3-アセトキシ-2-フルオロ-2-(ヘキサデシルオキシメチル)プロパン-1-オールのEE測定への応用。富山県：富山医科薬科大学、2000年、2013年7月5日時点のオリジナルからアーカイブ。
  7. ^ ab Pirkle, WH; JR Hauske (1977). 「光学異性体分離のための広域スペクトル法。一部のジアステレオマーカルバメートのクロマトグラフィー分離可能性の根拠に関する考察」J. Org. Chem . 42 (11): 1839. doi :10.1021/jo00431a004.
  8. ^ ヘルムヘン、G. K.ザウバー; R. オット (1972)。 「Gezielte Trennung undAbsolute Konfiguration von enantiomeren Carbonsäuren und Aminen (1. Mittailung) Günter Helmchen」。四面体の文字。13 (37): 3873.土井:10.1016/s0040-4039(01)94184-x。
  9. ^ Helmchen, G.; G. Nill; D. Flockerzi; W. Schuhle; MSK Youssef (1979). 「液体クロマトグラフィーによるジアステレオマー4-ヒドロキシブチルアミドのエナンチオマーアミンの分取スケールでの直接分割」Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 18 (1): 62. doi :10.1002/anie.197900651.
  10. ^ Pirkle, WH; JR Hauske (1977). 「光学異性体のクロマトグラフィー分離のためのキラル誘導体化剤の設計．いくつかのキラルフルオロアルキル化アミンの不斉合成」J. Org. Chem . 42 (14): 2436. doi :10.1021/jo00434a019.
  11. ^ Pirkle, WH; PL Rinaldi (1979). 「マイマイガの性フェロモンである光学活性エポキシドジスパルルの合成とエナンチオマー純度測定」J. Org. Chem . 44 (7): 1025. doi :10.1021/jo01321a001.
  12. ^ Blaschke, G. (1980). 「ラセミ体のクロマトグラフィーによる分割．新しい分析法 (17)」. Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 19 (1): 13. doi :10.1002/anie.198000131.
  13. ^ ab Wenzel, Thomas J. NMR分光法を用いたキラル化合物の識別John Wiley & Sons, Inc. pp.  1– 7.
  14. ^ abc JM Seco; E. Quiñoá; R. Riguera* (2012年6月). 「キラル誘導体化剤を用いたNMRによる多官能性化合物の絶対配置の決定」. Chemical Reviews . 112 (8): 4603– 4641. doi :10.1021/cr2003344. PMID  22658125.
  15. ^ サストリ、VS;ジャン＝クロード・ブンズリ。ラオ、V. ラマチャンドラ。ラユドゥ、GVS。ペルマレッディ、JR (2003)。 「ランタニドNmrシフト試薬」。レアアースとその複合体の現代的側面。 pp.  779–843。土井：10.1016/B978-044451010-5/50024-9。ISBN 9780444510105。
  16. ^ Katarzyna M. Błażewskaa; Tadeusz Gajda (2009年7月). 「NMR分光法によるヒドロキシホスホネートおよびアミノホスホネートの絶対配置の決定」. Tetrahedron: Asymmetry . 20 (12): 1337– 1361. doi :10.1016/j.tetasy.2009.05.021.
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