Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease
Excessive fat buildup in the liver with other metabolic disease

Medical condition
Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease
Other namesMASLD, Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD),[1] Metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease (MAFLD)[2]
Stages of metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease, progressing from healthy, to steatosis (fat accumulation), inflammation, fibrosis and cirrhosis.
SpecialtyHepatology
Symptoms初期段階では無症状
。後期段階では、
*まぶたへのコレステロールの沈着
*疲労感
*かさぶた状の赤い結節
* 消化器系の問題。最終的には肝疾患、ひいては肝不全を
引き起こす。
合併症肝硬変、肝がん、肝不全、心血管疾患[3] [4]
期間長期
種類代謝機能障害関連脂肪肝（MASL）、
代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）[4] [5]
原因遺伝的、環境的
危険因子肥満、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肝疾患
診断方法超音波検査、
併存する代謝疾患、
肝生検
治療減量（肥満の場合）、果糖とブドウ糖
の食事制限[6]（食事療法と運動）[4] [7]
予後種類によって異なります[8]
頻度世界人口の24%、肥満者の80%、標準体重の20%
死亡MASH：年間死亡リスク2.6% [5]
MAFL：不明[9]

代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）は、以前は非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）として知られていましたが、慢性肝疾患の一種です。この疾患は、肝臓に過剰な脂肪が蓄積し（脂肪肝）、少なくとも1つの代謝危険因子がある場合に診断されます。 [1] [3] [4]アルコール摂取量も増加している場合は、MetALD、つまり代謝機能障害およびアルコール関連／関連肝疾患という用語が使用され、アルコールが脂肪肝疾患の主な原因であるアルコール関連肝疾患（ALD）と区別されます。[1] [12]非アルコール性脂肪肝（NAFL）と非アルコール性脂肪肝炎（NASH、現在は代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）として知られている） という用語は、異なる重症度を説明するために使用されており、後者はさらなる肝臓の炎症の存在を示している。[4] [5] [8] MASLDはMASHに進行する可能性があり、進行リスクは年間7-35％と推定されている。MASHはまた、特に健康的な食事、運動、薬物療法によって、MASLDに逆戻りする可能性がある。[13] MASLDとMASHはどちらも、肝硬変、肝臓がん、肝不全 などの肝臓関連の合併症と、心血管疾患などの肝臓非依存の合併症を伴う。[13] [4] [14]これらの合併症はMASHでより一般的である。[13]

肥満と2型糖尿病は、MASLDの強力な危険因子です。[7]その他のリスクには、過体重、メタボリックシンドローム（以下の5つの病状のうち少なくとも3つと定義：腹部肥満、高血圧、高血糖、高血清トリグリセリド、低血清HDLコレステロール）、高果糖食、高齢などがあります。[4] [8]脂肪肝の他の潜在的な原因を除外した後、 肝臓のサンプルを採取することで、診断を確定することができます。[3] [7] [8]

MASLDの治療は、食事の変更と運動による減量です。 [5] [15] [16] 肥満手術は重症例の改善または治癒をもたらします。[15] [17] SGLT-2阻害薬、GLP-1作動薬、ピオグリタゾン、ビタミンE、ミルクシスル[18] [b]がMASLDの治療に有効であるというエビデンスがあります。 [19] [20] [21] 2024年3月、レスメチロムはMASHの治療薬としてFDAによって承認された最初の薬剤となりました。[22] EUでの承認は2025年8月に続きました。[23] MASH患者の年間死亡リスクは2.6%増加します。[5]

MASLDは世界で最も一般的な肝疾患であり、約25～38%の人が罹患しており、その有病率は上昇しています[24] [13] MASLDは米国などの先進国では非常に一般的であり、2017年には約7500万人から1億人のアメリカ人が罹患しました。[25] [26] [27] [28]肥満者の90％以上、糖尿病患者の60％ 、標準体重の人でも最大20％がMASLDを発症します。[29] [30] MASLDは慢性肝疾患の主な原因であり[28] [29] 、 2017年には米国とヨーロッパで肝移植の2番目に多い理由でした。[15]ヨーロッパでは約20〜25％の人がMASLDに罹患しています。[17]米国では、成人の30％〜40％がMASLDに罹患し、成人の約3％〜12％がMASHに罹患していると推定されています。[4] 2016年の米国の年間経済的負担は約1030億米ドルでした。[29]

分類

新しい脂肪肝疾患命名法によるMASLD診断基準チャート
新しい脂肪肝疾患命名法によるMASLD診断基準チャート

2023年現在、脂肪肝疾患（SLD ）は、肝細胞の5%以上に脂肪が蓄積（脂肪肝）することで始まる様々な疾患サブカテゴリーを包括する包括的な用語として選択されています。少なくとも1つの代謝危険因子が存在する場合、この状態は代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD ）と呼ばれます。アルコール摂取量の増加も見られる場合は、 MetALD （代謝機能障害およびアルコール関連肝疾患）という用語が使用されます。これは、アルコールが脂肪肝疾患の主な原因であるアルコール関連肝疾患（ALD ）と区別されます。したがって、MASLDは、特発性SLD、薬剤性肝障害（DILI）、単一遺伝子疾患 などの他の原因（病因）と区別されます

様々なメカニズムと肝臓への障害により、SLDは脂肪肝炎（ MASH ）に進行する可能性があります。MASHとは、脂肪肝が炎症と組み合わさり、時には線維化を伴う状態です。[1] MASHはその後、肝硬変や肝細胞癌などの合併症を引き起こす可能性があります。[3] [5] [31]

正式に知られているNASLDとNASHについては、 「病歴」を参照してください。

徴候と症状

非アルコール性脂肪性肝疾患の概要

MASLDの患者は目立った症状がないことが多く、定期的な血液検査や無関係な腹部画像検査、肝生検でのみ発見されることが多いです。[5] [31]場合によっては、疲労感、倦怠感、右上腹部の鈍い不快感など、肝機能障害に関連する症状を引き起こすことがあります。まれではありますが、皮膚が軽度の黄色に変色することがあります。 [32] MASHは肝機能を著しく損なう可能性があり、肝硬変、肝不全、肝がんにつながる可能性があります。[5]

併存疾患

この疾患は、2型糖尿病、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドローム（以下の5つの病状のうち少なくとも3つに該当すると定義：腹部肥満、高血圧、高血糖、血清トリグリセリド高値、血清高密度リポタンパク質低値）と強く関連しているか、またはこれらによって引き起こされます。また、ホルモン異常（汎下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群）、トランスアミナーゼ値の持続的上昇、加齢、閉塞性睡眠時無呼吸による低酸素症とも関連しており、これらの病状の一部は疾患の進行を予測します。[3] [7] [14] [33] [25] [29] [34]

MASLD（「lean MASLD」）を患う正常体重の人のほとんどは、インスリン感受性が低下し、運動不足で、心血管疾患のリスクが高まり、肝臓の脂質レベルが上昇しています。これらは、脂肪を蓄える能力の低下、脂肪中のミトコンドリア機能の低下、肝臓での新規脂肪生成の増加の結果です。[7] [29]最近のシステマティックレビューでは、MASLD患者における重症COVID-19感染リスクの増加が報告されましたが、MASLD患者と非MASLD患者の間で死亡率の差は認められませんでした。[35]

危険因子

遺伝学

2型糖尿病の病歴を持つ家族の3分の2は、家族にMASLDを患っている人が複数いると報告しています。MASHと診断された家族がいる場合、線維化のリスクが高くなります。[31]アジア系の人々は、西洋系の人々よりもメタボリックシンドロームとMASLDにかかりやすいです。[7]ヒスパニック系の人々は白人よりもMASLDの有病率が高いのに対し、黒人の有病率は最も低いことが観察されています。[29] MASLDは男性で女性の2倍の有病率であり[5]、これは男性のエストロゲンレベルが低いことが原因である可能性があります。[36]

MASLDには、 PNPLA3とTM6SF2の非同義一塩基多型（SNP）という2つの遺伝子の遺伝的変異が関連しています。[37]どちらもMASLDの存在と重症度と相関していますが、診断における役割は依然として不明です。[29] [38] MASLDには遺伝的要素がありますが、米国肝疾患学会（AASLD）は、遺伝性の十分な確認がないため、家族員のスクリーニングを推奨していません。[5]ただし、家族集積と双子の研究からいくつかの証拠があります。[29]

食事から

MASLDに関するアジア太平洋ワーキンググループ（APWG）によると、過栄養はMASLDおよびMASHの主要な要因であり、特に痩せ型MASLDではその傾向が強い。[7]食事の構成と量、特にオメガ6脂肪酸とフルクトースは、MASLからMASHおよび線維症への疾患進行に重要な役割を果たしている。[39] [40] コリン欠乏はMASLDの発症につながる可能性がある。[41]

加工肉、赤身肉、内臓肉の摂取量が多いと、MASLDの発症リスクが高くなることが示されています。[42] [43] [44]卵もMASLDの発症と関連していることを示唆する研究もあります。[45] [46]一方、豆類やナッツなどの健康的な植物性食品は、MASLDの発症リスクが低いことが研究でわかっています。[47] [48] 2つの異なる研究では、健康的な植物性食品が豊富で動物性食品が少ない健康的な植物ベースの食事は、BMIを調整した後でも、MASLDの発症リスクが低いことがわかっています。[49] [50]

ライフスタイルから

習慣的ないびきはMASLDの危険因子となる可能性があります。重度のいびきは、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の存在を示すことが多く、OSAはより深刻な呼吸器疾患です。気道が一時的に閉塞または狭くなると、血液中の酸素レベルが低下します。これは、組織の炎症、インスリン抵抗性の増加、肝障害など、体内でさまざまな変化を引き起こす可能性があります。 [51]前向きコホート研究では、習慣的ないびきとMASLDの発症との関連性が有意であり、この傾向は痩せた人で最も顕著であることが確認されました。[52]

病態生理学

MASLD の主な特徴は肝臓への脂質の蓄積であり、その多くはトリグリセリドの形で起こる。[24]しかし、トリグリセリドが蓄積するメカニズムや、蓄積が肝機能障害につながる理由は複雑で、完全には解明されていない。[24] [53] [54] MASLD には、小葉性炎症または門脈炎症（肝障害の一種）または風船状変性など、さまざまな肝障害の徴候を伴う脂肪肝が含まれることがある。同様に、MASH には門脈炎症、多形核細胞浸潤、マロリー小体、アポトーシス小体、明瞭な空胞化した核、微小小胞性脂肪肝、巨大ミトコンドリア、類洞周囲線維症などの組織学的特徴が含まれることがある。[17] アポトーシスまたはネクロプトーシスによる肝細胞死は単純性脂肪肝と比較して MASH で増加しており、炎症は MASH の特徴である。[38] 炎症の程度は炎症巣の数と相関関係にある。炎症巣には様々な定義があるが、肝実質内に4個以上の単核細胞が近接して存在する場合と定義される。[55]

議論されているメカニズムの一つは、脂肪肝がさらなる損傷、つまりセカンドヒットに続いて炎症を伴う脂肪肝へと進行するというものです。酸化ストレス、ホルモンの不均衡、ミトコンドリアの異常は、この「セカンドヒット」現象の潜在的な原因です。[31]さらに、マルチプルヒットと呼ばれるニュートリゲノミクスモデルはセカンドヒットモデルを拡張し、遺伝子や栄養などの複数の疾患バイオマーカーと因子がMASLDおよびMASHの進行に影響を与えることを示唆しています。このモデルは、これらの因子を用いて、ライフスタイルの変化と遺伝学がMASLD病態の進化に与える影響を予測しようと試みています。[56]多くの研究者は、MASLDが肝臓以外の臓器や調節経路に影響を与え、影響を受けるため、 MASLDを多臓器疾患と表現しています。 [57] [58] [59]

MASLD患者では、肝臓における老化細胞の蓄積が見られます。 [60]マウスでは、肝臓の老化肝細胞が肝臓への脂肪沈着の増加をもたらします。[60] MASLDマウスを老化細胞除去薬で治療すると、脂肪肝が軽減されることが示されています。[60]

マウスモデルにおける遺伝子ノックアウト研究に基づくと、他の多くの病因の中でも、TGFβシグナルがMASHの進行促進に決定的に関与している可能性が示唆されている。[61]

フルクトースの摂取

非アルコール性脂肪肝疾患とアルコール性脂肪肝疾患は類似した組織学的特徴を有しており、共通の病因経路を有する可能性があることを示唆しています。果糖は、ブドウ糖とは異なり、エタノールと同様に、同様の代謝経路を用いて肝臓の炎症や依存症を引き起こす可能性があります[要出典]。そのため、一部の研究者は、非アルコール性脂肪肝疾患とアルコール性脂肪肝疾患は以前考えられていたよりも類似していると主張しています[39][62]。さらに、果糖の大量摂取は、肝臓における新規脂肪生成を刺激し、脂肪のβ酸化を減少させることにより、肝臓への脂肪蓄積を促進します[24] 。糖であるブドウ糖とは異なり、フルクトキナーゼという酵素は果糖を急速に代謝します。これは、細胞内のアデノシン三リン酸（ATP）レベルの低下につながります[24] 。ATPの減少は、酸化ストレスを増加させ、肝臓における適切なタンパク質合成とミトコンドリア機能の障害を引き起こします[24] 。

インスリン抵抗性

インスリン抵抗性は、いくつかの方法で肝臓への毒性脂肪の蓄積に寄与しています。まず、脂肪組織から血中への遊離脂肪酸（FFA）の放出を促進します。通常、脂肪組織は脂質をトリグリセリドの形で蓄え、インスリンが低いときにゆっくりと血流に放出します。肥満や2型糖尿病の人などのインスリン抵抗性のある脂肪組織では、より多くのトリグリセリドがFFAに分解されて血流に放出され、肝臓による取り込みが促進されます。[24]次に、インスリンは肝臓でde novo脂肪生成を介して新しいFFAの生成を促進します。この肝臓脂肪の生成は、他の組織がインスリン抵抗性であっても、インスリンによって刺激され続けます。[24]これらのFFAは肝臓で再びトリグリセリドに結合され、肝臓に蓄積された脂肪の主成分を形成します。[24]肝臓トリグリセリド蓄積に寄与する遊離脂肪酸の3つの供給源は、血流中を循環するFFA（59%）、フルクトースやグルコースなどの炭水化物由来のFFA（26%）、食事（14%）である。[24]肝臓にトリグリセリドが蓄積しても、肝臓組織に直接毒性を与えることはない。[24]むしろ、肝臓に存在するジアシルグリセロール、リン脂質、セラミド、遊離コレステロールなどの他の脂質サブタイプのプロファイルの変化が、MASLDの病因においてより重要な役割を果たしている。[24]

MASLDがMASHにまで重症化すると、脂肪組織と肝臓のインスリン抵抗性がさらに促進され、インスリン抵抗性、肝臓脂肪蓄積、炎症という有害な悪循環に陥ります。[24]脂肪組織の機能不全によって、MASLD患者ではインスリン感受性アディポカインであるアディポネクチンの分泌も減少します。 [ 24]アディポネクチンには、肝臓を保護するいくつかの特性があります。 [ 24 ]これらの特性には、肝臓脂肪代謝の改善、新規脂肪生成の減少、肝臓でのブドウ糖産生の減少、抗炎症特性、抗線維化特性などがあります。[24] 骨格筋のインスリン抵抗性もMASLDに関与している可能性があります。インスリン抵抗性のある骨格筋は、食後に血流からブドウ糖を取り込むのが効率的ではありません。[24]この非効率的なグルコースの取り込みは、消費された炭水化物が骨格筋のグリコーゲン貯蔵に使用される予定のグルコースから、肝臓での新規脂肪生成の基質として使用されるものへと再分配されることを促進します。 [24]

ディスバイオシス

腸内細菌叢の乱れは、MASLDのリスクにいくつかの方法で影響を与えるようです。[63] MASHの人は、血中エタノールとシュードモナス（アルコールを産生する）のレベルが上昇する可能性があり、この上昇のメカニズムとして腸内細菌叢の乱れが提案されています。[64]腸内細菌叢の組成の変化は、MASLDのリスクにいくつかの方法で影響を与える可能性があります。これらの変化は腸組織の透過性を高め、それによって肝臓の有害物質（例：転座した細菌、細菌毒素、炎症性化学シグナル）への曝露の増加を促進するようです。これらの有害物質の肝臓への輸送の増加は、肝臓の炎症を促進し、栄養素とカロリーの吸収を高め、コリン代謝を変化させます。[64] [65] [66]酪酸を産生する腸内細菌のレベルが高いことは、保護的である可能性があります。[64]

過剰な主要栄養素の摂取は腸の炎症と恒常性の乱れに寄与し、微量栄養素も関与している可能性があります。[67]体重と危険因子の減少に加えて、生活習慣の変化は腸内細菌叢の好ましい変化を促す可能性があります。[68]特に、動物実験では、西洋式の高脂肪で多様性の低い食事と、低脂肪だが多様性の高い食事を比較することが多いため、食事の多様性が見落とされてきた役割を果たしている可能性があります。[69]肥満手術後の健康上の利点には、腸管透過性の向上による腸内細菌叢の変化も関与している可能性があります。[69]

診断

代謝機能障害関連脂肪肝疾患の進行段階

MASFLDは、過度のアルコール摂取（米国では男性で週21スタンダードドリンク以上、女性で週14スタンダードドリンク以上、英国とEUでは男性で1日30g以上、女性で20g以上、アジア太平洋地域では男性で週140g以上、女性で週70g以上）、薬物、毒素、ウイルスによる肝障害、栄養失調、内分泌疾患など、他の要因では説明できない肝臓内の過剰な脂肪の存在によって定義されました。実際には、臨床症状と患者が報告した大量のアルコール摂取がないという点に基づいて診断されることがよくありましたが、これは信頼できる診断方法ではありません。[3] [5] [7] [70] [17] [71]

少なくとも5%の脂肪肝の存在はMASLDとMASHの両方に共通していますが、バルーン化やマロリー硝子化などの著しい小葉性炎症や肝細胞障害の特徴はMASHでのみ見られます。MASLD症例の大部分は、炎症が最小限であるか、全く見られません。[3] [5] [7]成人発症MASHでは中心窩周囲線維化および類洞周囲線維化がより多く見られますが、門脈線維化は小児MASHでより一般的です。MASHはMASLDのより進行した段階であり、心血管イベント、肝硬変、肝細胞癌などのより不良な転帰と関連しています。[13]

血液検査

肝機能検査は異常となることもあるが、病気が進行した場合でも正常範囲内にとどまることが多い。[14] [70] [29]診断を確認するために有用なその他の血液検査には、赤血球沈降速度、血清グルコース、アルブミンなどがある。肝臓は血液凝固に使われるタンパク質を作るために重要なので、凝固関連の検査、特にプロトロンビン時間がしばしば行われる。脂肪肝とそれに伴う炎症性障害（脂肪肝炎）の患者では、血液検査は通常、特定の種類のウイルス性肝炎や自己免疫疾患を除外するために使用される。MASHの患者では甲状腺機能低下症の頻度が高く、これは甲状腺刺激ホルモンを測定することで検出される。[72]

血液検査ではMASLDを診断することはできませんが、肝線維化の循環血清バイオマーカーは、肝線維化および肝硬変の診断において中程度の推定値を提供することができます。血液中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）と血小板の比（AST/血小板比指数（APRIスコア）として知られる）とFibrotestは、アジア太平洋肝臓学会（APASL）によって肝硬変の推奨される非侵襲的検査として推奨されています。[73] FIB-4スコアやMASFLD線維化スコアなど、他のいくつかのスコアも肝臓の線維化の負担を反映することができ、[74]過去の研究では、これらのスコアが将来の死亡率と肝がんの発生を予測できることが確認されています。[75] MASLDおよびMASH肝臓をより正確に反映する血漿バイオマーカーをよりよく理解し、特定するための今後の研究が行われています。[76]

画像診断

健康な肝臓（上段）と重度の脂肪肝の肝臓（下段）のMRI

肝臓超音波検査または磁気共鳴画像法（MRI）では脂肪肝[77]を診断できますが、線維化は診断できません。超音波による早期肝硬変の検出は、他の診断方法によって確認することが推奨されています。[73]欧州肝臓学会（EASL）は、MASFLDが疑われる場合は常に脂肪肝のスクリーニングを推奨しています。これは、疾患の進行の強力な予測因子であり、将来の2型糖尿病、心血管イベント、高血圧を予測するためです。[17]これらの非侵襲的な方法はMASFLDスクリーニングに使用できますが、肝病理を定義できるのは肝生検のみであるため、MASFLDまたはMASHの臨床試験では肝生検の代替として受け入れられていません。[7] [15]

超音波エラストグラフィーは、小児および成人における肝線維化のステージ分類とMASHの鑑別に効果的なツールです。[78] [13]

コンピュータ断層撮影（CT）と磁気共鳴画像（MRI）は、従来の超音波検査よりも肝硬変の検出精度が高い。[73] 一時エラストグラフィーは、肝線維症および肝硬変の初期評価に推奨され、合併症や予後の予測に役立ちますが、脂肪肝、高BMI、肝線維化の程度が低いこと、肋骨間の狭窄、門脈圧亢進症などの制限因子がある場合、結果の解釈は慎重に検討する必要があります。一時エラストグラフィーは肝生検の代替にはなりません。[73]

磁気共鳴エラストグラフィー（MRE）は、肝線維化を正確に評価できる確立された方法であり、APASL、AGA、ACR、AASLDによって推奨されています。[73] MREは、BMIや炎症に関係なく、MASFLDにおける線維化を検出する優れた精度を有しており、超音波検査や血液検査と比較して、MASFLDおよびMASHへの進行を診断するためのより信頼性の高い代替手段として提案されています。[32] [38] [79] [80]

肝生検

生検を行う際には、肝臓から少量の組織を採取し、顕微鏡で検査します
非アルコール性脂肪性肝疾患の顕微鏡写真。顕著な脂肪変性が認められる（肝細胞内の脂肪は白く、結合組織は青く見える）。トリクローム染色

肝生検（組織検査）は、 MASLDおよびMASHを確定診断し、他の肝疾患と鑑別できる唯一の検査として広く受け入れられている（ゴールドスタンダード）検査であり、炎症の重症度とその結果生じる線維化の評価に使用できる。しかし、MASLDに罹患している人のほとんどは無症状である可能性が高いため、肝生検は日常的な診断にはリスクが高すぎるため、肝臓超音波検査や肝臓MRIなど、他の方法が好まれている。若年者に対しては、ガイドラインで肝臓超音波検査が推奨されているが、生検が依然として最良の診断証拠である。[5] [7] [70] [32]肝生検は、肝線維化を検出し、その進行を評価するためのゴールドスタンダードでもある。[73]通常の肝機能血液検査ではMASLDを検出するのに感度が不十分であり、生検がMASLDとMASHを確実に鑑別できる唯一の検査である。[17]

肝臓組織を採取するための肝生検技術はいくつかあります。経皮的肝生検は依然として最も一般的な方法です。生検は、特に経皮的アプローチが禁忌の患者に対して、手術中または腹腔鏡による経静脈的経路で行うこともできます。肝生検は、リアルタイムまたは非リアルタイムで画像誘導下で行うこともでき、これは、既知の肝内病変がある人、癒着の可能性がある腹腔内手術の既往がある人、打診が困難な小さな肝臓、肥満の人、明らかな腹水のある人など、いくつかの臨床状況で推奨されます。[73]

MASFLD活動性スコア（NAS）[81]
スコア
0 1 2 3
脂肪肝 5%未満 5～33% 33～66%超 66%超
小葉性炎症 なし 2個未満の病巣 2～4個の病巣 4個を超える病巣
肝細胞
バルーン化 		なし 少数 多数/目立つ

AASLDガイドラインによると、MASLD患者で、進行した線維化の有無にかかわらず脂肪肝炎のリスクが高い場合、肝生検が考慮される場合がありますが、他のすべての競合する慢性肝疾患（アルコール性肝疾患など）が除外されている場合に限ります。メタボリックシンドローム、MASLD線維化スコア（FIB-4）、または肝臓の硬度（振動制御一過性エラストグラフィー（MRE ）で測定）の存在は、脂肪肝炎または進行した線維化のリスクが高い個人を特定できます。[5]

管理

MASLDは、患者の過体重の有無にかかわらず治療が必要です。[7] MASLDは予防可能な死因です。[28]ガイドラインは、米国肝疾患学会（AASLD）、米国臨床内分泌学会（AACE）、英国国立医療技術評価機構（NICE）、欧州肝臓学会（EASL）、およびMASFLDに関するアジア太平洋ワーキングパーティから入手できます。[5] [7] [15] [70] [17] [82] [83]

ライフスタイル

減量はMASLDおよびMASHの最も効果的な治療法です。体重の5～10%の減量が推奨されており、肝障害の退縮が示されています。10～40%の減量では、肝硬変を伴わずにMASHが完全に改善します。生検に基づく研究では、10%を超える体重減少は、90%の患者でMASHの解消と関連していました。[84] [85]体系的な減量プログラムは、MASLD患者の減量を、アドバイスのみの場合よりも促進します。この種のプログラムは、血液検査、超音波検査、画像検査、または肝生検を用いて測定されるMASFLDの改善にもつながります。線維化は生活習慣の介入と減量によって改善しますが、肝硬変の改善に関するエビデンスは限られています。[7] [15] [82] [86] [85]

食事の改善と運動の組み合わせは、どちらか一方ではなく、MASFLDの管理とインスリン抵抗性の低下に最も効果的であるようです。[5] [16] [17] [87] [88] MASLDのほとんどの人は自分の状態を病気として認識しておらず、変化への意欲が低いため、認知行動療法などの動機付けのサポートが役立ちます。 [5] [14] [70] [17] [53]

高強度行動減量療法（食事と運動の組み合わせ）は、低強度のものよりも多くの体重減少をもたらす可能性があります。2019年のシステマティックレビューでは、MASLD管理にこれらの療法を推奨するガイドラインの変更が示唆されました。体重減少はバイオマーカー、MASLDグレードの改善、およびMASHの可能性の低下と関連していますが、長期的な健康への影響は不明でした。[86]

2021年に行われた1～28ヶ月間の試験のメタアナリシスでは、生活習慣の改善と栄養補給が、非アルコール性脂肪性肝疾患の患者の死亡率、肝硬変、肝代償不全、肝移植、肝細胞癌に影響を与えることを示すエビデンスは限られていることが分かりました。著者らは、5年～10年未満の追跡期間の試験では臨床転帰の違いが明らかになる可能性は低く、サンプルサイズはこれまで使用されたものよりもはるかに大きくする必要があると述べています。[89] [90]

食事

MASFLDの治療には通常、栄養改善とカロリー制限のためのカウンセリングが含まれます。[14] [82] [91] MASFLD患者は、中程度から低炭水化物食と低脂肪食の恩恵を受けることができます。[14] [92]地中海式ダイエットは、6週間の研究で、体重減少とは無関係に、MASH誘発性炎症と線維化を軽減するという有望な結果を示しました。[14] [17] [88] [93]暫定的なエビデンスは、過体重ではない脂肪肝患者に対する食事介入を支持しています。[94]

EASLは、通常の1日の食事より週500～1000kcal 少ないエネルギー制限、肥満／過体重のMASLD（多発性硬化症）患者の場合、7～10%の減量目標、低～中等度の脂肪、中～高炭水化物の食事、または地中海式食事のような低炭水化物ケトジェニック食または高タンパク質食、そして果糖を含むすべての飲み物と食品を避けることを推奨しています。[17]

アルコールは増悪因子であり、AASLDはMASFLDまたはMASHの患者にアルコール摂取を控えることを推奨しています。[5] [14] [70] [95] EASLでは、男性は1日30g未満、女性は1日20g未満のアルコール摂取が許可されています。[17] MASFLD治療におけるコーヒー摂取の役割は不明ですが、定期的なコーヒー摂取には保護効果がある可能性があると示唆する研究もあります。[17] [96] [97]

シリマリン（ミルクシスル種子抽出物）[98] 、 クルクミン、ウコン抽出物[99]、緑茶などのハーブ化合物は、MASFLDバイオマーカーを改善し、MASFLDの重症度を低下させるようです。[59]研究では、腸内に生息する微生物（微生物叢）とMASLDの間に関連があることが示唆されています。レビューでは、プロバイオティクスとシンバイオティクス（プロバイオティクスとプレバイオティクスの組み合わせ）の使用が、MASLD患者の肝臓特異的な肝炎症マーカー、肝硬度の測定値、および脂肪肝の改善に関連していることが報告されています。[100] [101]

ビタミンEは、MASLD患者の確立された肝線維化を改善しませんが、MASLD患者の一部では、肝機能の特定のマーカーを改善し、肝臓の炎症と脂肪沈着を軽減するようです。[5] [14] [70]アジア太平洋作業部会は、ビタミンEが肝臓の状態とアミノトランスフェラーゼ値を改善する可能性があると勧告していますが、これは糖尿病や肝硬変のないMASHの成人にのみ当てはまります。[15] NICEガイドラインは、糖尿病の有無にかかわらず、肝線維化が進行したMASFLDの小児および成人に対して、ビタミンEを選択肢として推奨しています。[14] [70]

身体活動

体重減少はMASLDを改善する可能性があり、特に肥満または太りすぎの人に推奨されます。[102] [103] [104] MASLDを伴う太りすぎの人には、他の肥満や太りすぎの人と同様、同様の身体活動と食事が勧められます。 [70] [88]身体活動は減量にとって食事療法（カロリー摂取量の削減）ほど重要ではありませんが、[53] NICEは、全体的な体重減少がなくても肝臓脂肪を減らすために身体活動を勧めています。[14] [70]運動や食事による減量は、肝臓脂肪を減らし、MASHと線維化の寛解を助ける最も効果的な方法です。[53]運動単独でも脂肪肝を予防または軽減できますが、肝臓の他のすべての状態を改善できるかどうかは不明です。したがって、食事と運動を組み合わせたアプローチが推奨されます。[5] [16] 有酸素運動は筋力トレーニングよりも効果的かもしれませんが、矛盾する結果もあります。[14] [105]高強度運動のみがMASLDがMASHまたは進行した線維化に発展する可能性を低減したため、中程度のトレーニングよりも激しいトレーニングが望ましい。[14] [106] EASLは、中強度の有酸素運動またはレジスタンストレーニングを週3～5回、150～200分行うことを推奨している。どちらも肝臓脂肪を効果的に減少させるため、長期的に維持できるかどうかという個人の好みを考慮した、実用的なアプローチで身体活動を選択することが望ましい。身体活動への参加、または以前のレベルを超える活動の増加は、運動不足のままでいるよりも良い。[17]

薬物療法

薬物療法は主に肝疾患の改善を目的としており、一般的に生検でMASHと線維化が確認された患者に限定される。[5] [70] [17]

フェノフィブラートは、肥満や糖尿病のある人によく見られるMASLD（多動性障害）の患者における血清トリグリセリド値の低下に最も効果的な薬剤の1つであり続けています。5つのランダム化比較試験のデータを含むメタアナリシスでは、フェノフィブラートはMASLD患者に安全に使用でき、血清トリグリセリド値の低下に関して、アトルバスタチン（オメガ3脂肪酸）やピオグリタゾン（オメガ3脂肪酸）よりも優れていることがわかりました。[107]

インスリン抵抗性改善薬（メトホルミンやピオグリタゾンなどのチアゾリジン系薬剤）は、肝疾患を直接改善しないため、MASLDには特に推奨されていません。糖尿病患者には、リスクを慎重に評価した上で、インスリン抵抗性や合併症のリスクを軽減するために適応となる場合があります。[5] [15]実際、チアゾリジン系薬剤に伴う副作用には、骨減少症、骨折リスク増加、体液貯留、うっ血性心不全、膀胱がん、長期の体重増加などがあり、その採用は限られています。[14] [108] [109]これらの副作用のため、AASLDは、生検でMASHと診断された患者にのみピオグリタゾンの使用を推奨しており、アジア太平洋作業部会は、糖尿病の問題が判明しているMASLD患者にのみピオグリタゾンを推奨しています。しかし、AASLDは、肝臓の組織学的状態の改善に関する研究が決定的ではないため、メトホルミンの使用を推奨していません。インスリン抵抗性と血清アミノトランスフェラーゼの改善は見られましたが、MASHの改善にはつながりませんでした。[5] NICEは、ピオグリタゾンに関してAASLDと同様のガイドラインを提供し、糖尿病の有無にかかわらず、進行した肝線維症の成人に対して二次医療として投与することを推奨しています。[70]

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1）は、ピオグリタゾンやビタミンEと同等以上の効果があり、2023年のシステマティックレビューによると、脂肪肝、風船状壊死、小葉性炎症、線維化を有意に軽減します。[20]グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の二重作動薬は効果的な治療法であると考えられます生検でMASHと診断され、線維化ステージF2またはF3（中等度または重度）と診断された患者において、ティルゼパタイドは、52週間週1回投与した場合、線維化を悪化させることなくMASHを解消する効果においてプラセボよりも優れていた[110]。一方、スルボデュタイドは、プラセボと比較して肝臓脂肪量を減少させ、線維化を改善した（32％の患者でMASHが解消、または線維化スコアが少なくとも1レベル改善した）が、吐き気、下痢、嘔吐の副作用がより頻繁に認められた[111] [13]。

SGLT-2阻害薬は、23%の患者でMASHの解消、非侵襲的検査（MRI）による肝脂肪量の減少、および24週間の治療後の線維化の45%の減少と関連していた。[13] SGLT-2阻害薬の長期使用は、GLP-1受容体作動薬と比較して、肝関連合併症および肝疾患による死亡のリスクが低い可能性がある。[112] [13]

スタチン薬は、MASLD患者の肝臓組織学的所見および肝生化学マーカーを改善するようです。MASFLD患者は心血管疾患のリスクが高いため、スタチン治療が適応となります。AASLDとEASLによると、MASFLD患者はスタチンによる重篤な肝障害のリスクが高くありません。しかし、たとえスタチンがMASH肝硬変患者に安全に使用できたとしても、AASLDは非代償性肝硬変患者には使用を避けることを推奨しています。[5] [17] [113]ガイドラインでは、MASLD患者の脂質異常症治療にスタチンを推奨しています。NICEガイドラインによると、スタチン開始後3ヶ月以内に肝酵素値が2倍にならない限り、スタチンは継続できます。[70]ペントキシフィリンによる治療は推奨されません。[15]

オメガ3脂肪酸は肝臓脂肪を減少させ、血中脂質プロファイルを改善する可能性がありますが、肝臓の組織学的所見（線維症、肝硬変、がん）を改善する効果はないようである。[15] NICEは、ランダム化試験で結論が出なかったため、オメガ3脂肪酸のサプリメントを推奨していない。[14] [70]以前のシステマティックレビューでは、MASFLD/MASH患者に1日1グラム以上のオメガ3脂肪酸サプリメント（中央値4グラム/日、治療期間中央値6ヶ月）を投与すると、肝臓脂肪の改善と関連していることがわかった。[53] [114] AASLDガイドラインによると、「オメガ3脂肪酸はMASFLDまたはMASHの特定の治療薬として使用すべきではないが、 MASFLD患者の高トリグリセリド血症の治療には考慮される可能性がある」。 [5]

肝臓を標的とした甲状腺ホルモン受容体β選択的作動薬であるレスメチロムは、2024年3月に米国で非肝硬変性代謝機能障害関連脂肪肝炎および中等度から進行した線維化の治療薬として条件付きで医療用として承認されました。 [115] [116] [117]レスメチロムはMASHの解消率または線維化の退縮率の増加と関連しており、脂質レベルも改善しました。[13]

2025年8月、米国食品医薬品局（FDA）は、セマグルチドの適応症を、中等度から進行した線維化（肝臓の過剰な瘢痕組織）を伴う成人の代謝関連脂肪肝炎の治療薬として拡大しました。[118]セマグルチドは、プラセボと比較した72週間の試験でMASHの消失と関連していました。MASHが消失した人の割合は32.7%でした（プラセボでは16%）。セマグルチドは、肝線維化をより軽度な段階に退縮させる可能性もあります。別の試験では、63%の人でMASHが完全に消失し、36.8%の人で少なくとも1段階の退縮が見られました。セマグルチドは、MASH試験において13%の体重減少と、MASLDとMASHの両方において保護的な役割を果たすいくつかの代謝因子（ヘモグロビンA1c（血糖値）など）の改善にも関連していました。[13]

手術

MASLD または MASH を患う重度の 肥満の人の場合、肝硬変や肝臓がんがない場合は、減量手術によって肝疾患が改善または治癒します。

減量手術は、MASLDを有する肥満および糖尿病の人にとって、体重減少を促し、線維化を含むMASHの炎症を軽減または解消し、寿命を延ばす効果的な方法です。[14] [15] [17] [53] [119] [120] AASLDの場合、経験豊富な減量手術プログラムによって、MASHに対してのみケースバイケースで減量手術を検討することができます。[5]実際、一部の人ではMASLDの新たな症状や悪化した症状が現れる場合があります。[120]

MASLD患者の約92%は肥満手術後に脂肪肝の改善が見られ、70%は完全に消失しました。[121]

低カロリー食や超低カロリー食などの術前食事は、通常、肝臓の容積を16～20%減少させるために推奨されます。術前の体重減少は、術後の体重減少に関連する唯一の要因です。[122] [123]術前の体重減少は手術時間と入院期間を短縮することができますが、[122] [124] [125]術前の体重減少が長期的な罹患率や合併症を減少させるかどうかについては十分な証拠がありません。[125] [126]体重減少と肝臓の大きさの減少は、カロリー制限の量とは無関係である可能性があります。[123]

MASLDに関するAPWGは、クラスII肥満（BMI＞32.5 kg/m² 、白人＞35 kg/m² ）の患者に対する治療選択肢として、肥満手術を推奨しています。肝関連合併症の改善効果はまだ証明されていないものの、心血管因子を改善することで寿命を効果的に延ばすと考えられています。[15]

MASH肝硬変の患者の場合、手術はより多くのリスクを伴い、あるレビューでは全体的な罹患率は21％と推定されています。分化不全肝硬変を有するMASLDの患者に対して、APWGは肝硬変の原因、肝機能、門脈圧亢進症の有無を特定するための検査を推奨しています。[15]

スクリーニング

心血管系スクリーニングはEASLによって必須とされています。MASLDの結果はしばしば心血管系合併症を引き起こし、[17]、MASLD関連死亡の大部分の原因である無症状の動脈硬化症として現れる可能性があるためです。 [57] [127] MASLDの人は心血管疾患の罹患率と死亡率のリスクが高く、AASLDによると「すべての患者において心血管疾患の危険因子の積極的な修正が正当化される」とされています。 [5]

AASLDはさらに、肝硬変性MASHの患者に対して、胃静脈瘤、食道静脈瘤、および肝がんの系統的なスクリーニングを行うことを推奨しています。AASLDは、肝硬変ではないMASHの患者に対して、定期的な肝生検と肝がんのスクリーニングを推奨していませんが、そのようなスクリーニングはケースバイケースで行われることがあります。[5]

また、MASLDの患者は、肝細胞癌（肝臓がん）および胃食道静脈瘤のスクリーニングが検討される場合があります。NICE（英国国立医療技術評価機構）は、成人には3年ごと、小児には2年ごとに、肝線維化の進行が疑われるMASFLDの定期的なスクリーニングを、強化肝線維化（ELF）血液検査を用いて行うことを推奨しています。[70]肥満とインスリン抵抗性のある人は、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）を用いたフォローアップが推奨されます。線維化と高血圧を伴うMASHの患者は、病気の進行リスクが高いため、より綿密なモニタリングが必要です。[17]

移植

MASLDは、2017年現在、米国とヨーロッパで2番目に多い肝移植の適応症です。[15]

EASLによれば、MASHおよび末期肝疾患、肝不全、または肝癌の患者に対しては、肝移植が認められる治療法である。 [17]肝移植が検討されているMASH肝硬変MASHの患者は、心血管疾患の系統的評価（症状が明らかかどうかに関わらず）を受ける必要がある。[5]

全生存率は、他の疾患後の移植と同等です。[15] [17]肝移植を受けたMASH肝硬変患者は、心血管疾患または慢性腎臓病のために移植後に死亡する可能性が高くなります。MASH患者は高齢であることが多いため、これらの合併症にかかりやすい傾向があります。[15]これらの理由などから、病的肥満（BMI ≥ 40 kg/m² ）および肝硬変を伴うMASHの患者は、体重を減らすための生活習慣の改善を行うまで、肝移植に適さないとみなされる場合があります。[15]血糖コントロールが不良な糖尿病患者も同様のリスクがあり、移植を試みる前に最適な血糖コントロールが不可欠です。[15]

アジア太平洋ワーキンググループのガイドラインでは、医療提供者が移植前後の生活習慣の改善について話し合うことを推奨しており、潜在的な手術リスクを軽減し、移植後のMASLD管理を支援することが推奨されています。[15]

例外的な状況下では、肥満手術と肝移植の同時実施が行われました。[15]

移植後、肝生検は移植後線維化の進行をモニタリングする最良の方法であり、移植1年後に有意な線維化または門脈圧亢進症が認められる場合、急速な進行と移植片喪失が予測され、緊急介入の必要性が示唆されます。[73]

予後

MASH患者における肝線維化のある段階から次の段階への進行速度は平均7年と推定されている。進行の経過は、個人間で異なる臨床症状によって異なります。[29] [31] [128] MASH患者の線維化は、MASLD患者よりも急速に進行しました。[14]肝硬変、肝がん、肝臓特異的死亡および全死亡のリスクは、MASLDと比較してMASH患者の方が高くなっています。MASH患者の全死亡率は1000人年あたり25.5人であり、肝臓特異的死亡率は1000人年あたり11.7人です。[85] 15年以上の人々を調査したある研究では、MASH患者の11％が肝硬変を発症したのに対し、MASLD患者では1％未満でした。[129]他の推定によると、MASLDとMASHは、それぞれ10～20年の期間にわたって2～3％と15～20％の人で肝硬変とともに悪化することが示されています。[14]肥満は、痩せた人よりも長期的な転帰が悪くなると予測されます。[130] [131]アジア太平洋地域では、MASLD症例の約25％が3年以内にMASHに進行しますが、進行した肝線維症を発症する割合はわずか3.7％です。[7]国際的な研究では、線維症が進行したMASLD患者の10年生存率は81.5％でした。[5]

MASLDは、観察研究による非常に低～低質のエビデンスに基づき、肝線維症、高血圧、慢性腎臓病、心房細動、心筋梗塞、虚血性脳卒中、および心血管疾患による死亡の危険因子です。 [70] [132] MASLDは糖尿病のリスクを2.2～3.4倍に増加させます。[13] MASLDは肝硬変、肝不全、肝臓がんを引き起こす可能性がありますが、MASLD患者の死亡のほとんどは心血管疾患に起因しています。[57] 7年間にわたる34,000人のMASLD患者を対象としたメタアナリシスによると、これらの個人は、 MASLDのない人と比較して、致死的または非致死的な心血管イベントを発症するリスクが65%増加します。 [31]

MASLDとMASHは肝臓がんのリスクを高めます。MASLDまたはMASHによって引き起こされる肝硬変と肝臓がんは、2017年に米国における肝臓移植の原因として第2位であり、将来的にはMASLDまたはMASHがアルコール関連肝疾患を追い抜いて肝臓移植の最も一般的な適応症になると予想されています。[85] MASH肝硬変の人は肝臓がんのリスクが高くなります。米国では、2002年から2012年の間にMASHに関連する肝臓がんの発生率が4倍に増加しており、これは肝臓がんの他のどの原因よりも高い増加率です。MASLDは肝臓がんの3番目に多い危険因子です。[133] MASLDと肝臓がんを併発している人のうち、肝硬変は約50%にしか見られないため、肝硬変がなくても肝臓がんが発生する可能性があります。[15] MASLDとMASHは、肝臓以外のがん、特に大腸がんなどの消化管がんのリスクも高めます。 [13]

MASLDはメタボリックシンドロームの前駆症状ですが、双方向の影響を及ぼす可能性があります。[134] [135] [136]線維化の存在と段階は、特にMASLDにおいて、肝関連イベントおよび死亡率の最も強力な予後因子です。[29]

疫学

2019年の非アルコール性脂肪性肝疾患の有病率

MASLDの発生率は、肥満や糖尿病とともに急速に上昇しており、先進国では成人、10代の若者、そして子供にとって最も一般的な肝疾患の原因となっています。[28] [29] MASLD患者の割合は、世界各地で9～36.9%の範囲です。[137] [138]米国の約20%、アジア太平洋地域の約25%が非アルコール性脂肪肝を患っています。[7] [26]ヨーロッパでも同様の有病率が見られますが、データは少ないです。[29] MASLDは中東（32%）と南米（30%）で最も一般的であり、アフリカでは最も低い割合（13%）です。[5] [29] 2000年代と比較して、米国では2010年代にNAFLとMASHがそれぞれ2倍と2.5倍に増加しました。[139]

MASLD と MASH はヒスパニック系でより多くみられます。これは、ヒスパニック系人口の肥満と 2 型糖尿病の割合が高く、白人では中程度、黒人では最も低いことに起因します。[27] [29] [140] MASFLD は、男性の方が女性の 2 倍多くみられます。[5]重度の肥満の人ではMASLD の有病率が 90% 以上、糖尿病患者では60% 以上、標準体重の人では最大 20% にまで上昇します。[29] [30]肥満手術を受けた人の 65% ～ 90% に MASLD がみられ、そのうち最大 75% に MASH がみられます。[15]超音波検査とプロトン NMR 分光法による研究では、人口の約 25% が MASLD または MASH の影響を受けていることが示唆されています。[7] [29]

この疾患は一般的に肥満と関連付けられていますが、罹患している人のかなりの割合は正常体重または痩せ型です。痩せ型MASLDは、アメリカ人とヨーロッパ人の10～20%、アジア人の約25%に影響を及ぼしますが、一部の国では発生率が高くなります（例えば、インドでは痩せ型MASLDの割合が非常に高く、肥満型MASLDはほとんどありません）。PNPLA3は、痩せ型の人におけるMASLDの進行に関連している可能性があります。したがって、MASLDの人は、肥満の有無にかかわらず、治療を検討する価値があります。[7] [29] [53] [130]

1歳から19歳までの子供では、一般人口では約8%ですが、小児肥満クリニックのデータを用いた研究では最大34%の有病率が判明しました。[141]

特発性肝硬変の大部分はMASHによると考えられています。[7] MASFLDの有病率は着実に増加すると予想されており、[142] 2018年の25%から2030年には世界のMASLD患者の33.5%に達すると予測されています。また、MASLD患者の20%から27%がMASHに進行すると予測されています。[143]

歴史

肥満に関連した非アルコール性脂肪肝の最初の症例は、1952年にサミュエル・ゼルマンによって観察されました。[144] [145]ゼルマンは、1日に20本以上のコカ・コーラを飲む病院職員の脂肪肝を観察した後、調査を始めました。その後、彼はアルコール依存症ではない肥満者20人を対象に1年半の試験を計画し、そのうち約半数がかなり脂肪肝であることを発見しました。[144]しかし、脂肪肝は少なくとも1784年から糖尿病と関連付けられており[146]、この観察は1930年代に再び取り上げられました。[147]実験動物を用いた研究では、 1920年代にコリン不足、1949年には過剰な砂糖摂取が示唆されました。 [148]

「非アルコール性脂肪肝炎」（NASH）という名称は、1980年にメイヨー・クリニックのユルゲン・ルートヴィヒとその同僚によって定義されました[149]。これは、それ以前に同様の報告が「患者の嘘」として却下されたことを受けて、この病態の存在に対する認識を高めるためでした。[145]この論文は当時ほとんど無視されていましたが、最終的には画期的な論文と見なされるようになり、1990年代半ばからこの病態は集中的に研究され始め、1998年以降、このテーマに関する一連の国際会議が開催されました[150]。より広義のNAFLDという用語が使われるようになったのは2002年頃です[150] [151]。診断基準の策定が始まり、2005年にはNIH NASH臨床研究ネットワークの病理委員会がNASスコアリングシステムを提案しました[150] 。

2023年、肝臓病の研究者と臨床医を中心とする世界的コンセンサス委員会は、病名を代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）に変更することを勧告しました。[1]この新しい名称は、専門家委員会の70%がこの名称に支持を表明した後に提案されました。[1] この新しい名称は2023年に採用されました。[1] [10]以前は、多量のアルコール摂取、ウイルス性肝炎、または脂肪肝を誘発する可能性のある薬剤などの二次的な脂肪肝の原因がない状態で肝臓に異常な脂肪が蓄積することが、NAFLDの定義でした。[24]しかし、MASLDという用語は、他の病態が存在する可能性を認めつつも、この疾患に寄与する代謝異常に焦点を当てています。[1]

社会と文化

政治的提言

EASLは、欧州の公衆衛生当局に対し、「砂糖入り飲料や飽和脂肪、砂糖、塩分を多く含む工業的に加工された食品の広告とマーケティングを制限する」こと、「砂糖入り飲料の消費を抑制するための財政措置、および食品業界が加工食品の表示と組成を改善することを保証する法律」、そして「肝疾患に関する啓発キャンペーンを実施し、肝疾患がアルコールの過剰摂取だけに関連しているのではないことを強調する」ことを推奨しています。[142]

メディア

フランスでは、フランスのノンアルコール飲料シンジケート「Boissons Rafraîchissantes de France」（コカ・コーラ・フランス、オランジーナ、ペプシコ・フランスなどのソフトドリンクメーカーを含む）が、ウェブサイト上の「NASH病理をより深く理解する」というタイトルの記事で消費者を誤解させたとして、フランスの雑誌「fr:Canard Enchainé」から非難されました。[152]は、「NASH病理は、ノンアルコール飲料の消費と直接関連していないため、言葉の乱用や意味の都合でソーダ病と呼ばれることがあります」と説明しています。このページと、同じウェブサイト上の「偽情報にノーを」というタイトルのページなどは、その後削除されました。[153]

子どもたち

小児MASLDは1983年に初めて報告されました。[154] [155]少なくとも2007年以降、小児および青年の間で最も一般的な慢性肝疾患であり、2016年には米国で10～20%が罹患しています。[29] [155] [156] MASLDは、心血管疾患および2型糖尿病の発症に寄与する一連の危険因子であるメタボリックシンドロームと関連しています。研究では、特に腹部肥満とインスリン抵抗性がMASFLDの発症に大きく寄与していることが実証されています。 [157] [158] [159] [160] [161] C型肝炎などの併存する肝疾患や、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患も、MASFLDのリスク増加と関連しています[32] [57] 2歳という早い年齢で診断される子供もおり、平均診断年齢は11歳から13歳です。[155]平均年齢は通常10歳以上ですが、これは子供が非特異的な症状を報告することもあり、MASLDの診断が難しいためです。[155]

男子は女子よりMASLDと診断される可能性が高い。[32] [141]小児期および青年期の太りすぎ、または体重増加は、その後の人生におけるMASLDのリスク増加と関連しており、31年間の追跡調査では、BMI、血漿インスリンレベル、男性、遺伝的背景（PNPLA3およびTM6SF2変異体）、および成人期MASLDの新たなリスク要因である低出生体重など、小児期のリスク要因によって成人MASLDが予測された。[29] [32]ある研究では、MASLDの臨床的疑いのある小児の最大45％に単純性脂肪肝が認められた。[32]単純性脂肪肝の小児は成人よりも予後が悪く、MASFLDからMASHに進行する小児が成人よりも有意に多い。実際、MASLDの小児の17～25%が一般的にMASHを発症し、重度の肥満の小児では最大83%（成人では29%）に発症します。これは、肝線維症が成人と比較して小児でより攻撃的な臨床経過をたどる可能性があることを示唆しています。[155]

小児におけるMASLDの早期診断は、成人期における肝疾患の発症を予防するのに役立つ可能性があります。 [159][162] MASLDの小児のほとんどは無症状であり、腹痛を呈するのはわずか42～59%であるため、これは困難です。[32] [162]右上腹部痛や黒色表皮腫などの他の症状が現れる場合があり、後者はMASHの小児によく見られます。MASFLDの小児の30～40%に肝臓腫大がみられます。 [32]

AASLDは、診断が不明確な場合、または肝毒性の可能性がある薬物療法を開始する前に、小児の診断的肝生検を推奨しています。[5] EASLは、生検回数を減らすために、エラストグラフィー、音響放射力インパルスイメージング、血清バイオマーカーなどの線維化検査の使用を提案しています。 [17]フォローアップとして、NICEガイドラインは、医療提供者が小児に対し、2年ごとに強化肝線維化（ELF）血液検査を用いた進行性肝線維化の定期的なMASLDスクリーニングを提供することを推奨しています。[70]いくつかの研究はまた、信頼性の低い超音波検査の代替として、磁気共鳴エラストグラフィーを示唆しています。 [32]

AASLDとEASLによると、身体活動や食生活の変更を含む徹底的な生活習慣の改善は、肝臓の組織学的所見とアミノトランスフェラーゼ値を改善するため、第一選択の治療法です。薬物療法に関しては、AASLDとEASLはメトホルミンを推奨していませんが、ビタミンEは一部の小児の肝臓の健康を改善する可能性があります。[5] [17] NICEは、糖尿病の有無にかかわらず、進行した肝線維症の小児にはビタミンEの使用を推奨しています。[70]小児MASLDに効果的であることが示されている唯一の治療法は減量です。[163]

いくつかの証拠は、母親の栄養不足または栄養過多が小児のMASHに対する感受性を高め、その進行を早めることを示唆しています。[164]

研究

診断とバイオマーカー

肝生検に基づくMASLDの診断は侵襲的であり、疫学の推定が困難であるため、MASLD疾患とその進行を診断およびモニタリングするための正確で安価、かつ非侵襲的な方法を見つけることは、研究上の優先事項です。[38] [165] MASLD、NAFL、およびMASHのこれらのバイオマーカーの探索には、リピドミクス、医用画像、プロテオミクス、血液検査、およびスコアリングシステムが関与しています。[38]

あるレビューによると、磁気共鳴画像法（MRI-PDFF）によるプロトン密度脂肪分率推定は、脂肪肝を定量化する最も正確で、ゴールドスタンダードとも言える検査と考えられています。超音波ベースの一過性エラストグラフィーは、日常の臨床現場で線維化と肝硬変の両方を正確に診断するために推奨されており、超音波検査よりも客観性は高いものの、磁気共鳴エラストグラフィーよりも精度は低いとされています。また、血漿サイトケラチン18（CK18）フラグメントレベルは、脂肪肝炎の中程度の精度のバイオマーカーであるとされています。[38]しかし、一過性エラストグラフィーは、肝前門脈圧亢進症の患者には効果がない可能性があります。[73]

医薬品開発

2021年時点の作用機序別MASFLDおよびMASHの薬剤候補

臨床試験では、作用機序の異なるさまざまな薬剤が試験されています。[166]臨床試験は、疾患の進行を抑制または逆転させると考えられる4つの主要な標的に分けることができます。[167]

  1. 代謝の改善（インスリン感受性の改善、新規脂肪生成の阻害、または脂肪酸酸化の促進）。[167] MASHで試験された代謝調節薬には、グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1作動薬）、GLP-1およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）またはグルカゴン共作動薬、および甲状腺ホルモン受容体作動薬が含まれます。これらの薬剤の中には、体重を大幅に減少させることでMASFLDを治療できるものがあります。[168]
  2. 炎症の軽減、例えば酸化ストレスや肝細胞死の軽減。[167]ケモカイン拮抗薬、抗アポトーシス薬、血管接着タンパク質-1阻害薬、 c-Jun N末端キナーゼ阻害薬などのこれらの薬剤は、効果が示されていません。[168]
  3. 人のマイクロバイオームを変化させるか、胆汁酸に作用する「腸肝軸標的」[167]
  4. 線維芽細胞増殖因子アナログなどの抗線維化薬[167]は、ほとんどがエンドポイントを達成していない[168]。

ファルネソイドX受容体（FXR）作動薬、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）作動薬、ASK1 （アポトーシスシグナル調節キナーゼ1）阻害剤などの他の治療法は、複数のメカニズムによって同時にMASFLDを改善する可能性がある。[168] 2024年現在、第III相試験中の薬剤は、甲状腺機能亢進症のレズメチロム、ラニフィブラノール（汎PPAR作動薬）である。[169]

注釈

  1. ^ 2023年、肝臓病の研究者と臨床医を中心とする世界的コンセンサス委員会は、代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD）への名称変更を勧告しました。[1] [10] [11]代謝（機能障害）関連脂肪肝疾患（MAFLD ）という用語も使用されています。[2]脂肪肝疾患（SLD ）という包括的な用語は、MASLD、アルコール関連肝疾患（ALD）、およびMetALDを包含します。MetALDは、女性で週140グラムから350グラム、男性で週210グラムから420グラムのアルコールを摂取するMASLD患者（MASLDとALDの中間）を表す用語です。[1] [10]
  2. ^ ミルクシスル、より具体的にはシリマリンとして知られるその果実抽出物（1日100～700mg）は、肝疾患の治療における植物療法として広く使用されています。現在のアプローチでは、ビタミンEとの併用がしばしば用いられます。この組み合わせは有害ではありませんが、盲検化ランダム化比較試験（RCT）研究から有意な効果があるという 決定的な証拠はありません。 [170] [171] [172]

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