SCN8A

SCN8A
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 3WFN
識別子
エイリアス	SCN8A、CERIII、CIAT、EIEE13、MED、NaCh6、Nav1.6、PN4、ナトリウム電位依存性チャネルαサブユニット8、BFIS5、MYOCL2、DEE13
外部ID	オミム: 600702 ; MGI : 103169 ;ホモロジーン: 7927 ;ジーンカード: SCN8A ; OMA : SCN8A - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 12番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 12q13.13 始める 51,590,266 bp [ 1 ] 終わり 51,812,864 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 15番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 15 56.39 cM|15 F1 始める 100,767,739 bp [ 2 ] 終わり 100,943,819 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 ブロードマン野23 中側頭回 中心後回 一次視覚野 上前頭回 内皮細胞 嗅内皮質 視床の外側核群 口腔粘膜細胞 小脳の右半球 上位の表現 橋核 鉤状部 小脳虫部 前頭前皮質 一次運動野 深部小脳核 内側背側核 内側前庭核 小脳葉 外側膝状体 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 ヌクレオチド結合 ナトリウムチャネル活性 電位依存性イオンチャネル活性 イオンチャネル活性 ATP結合 タンパク質結合 電位依存性ナトリウムチャネルの活性 細胞成分 電位依存性ナトリウムチャネル複合体 膜の不可欠な構成要素 膜 ランヴィエ結節 Z ディスクカック 軸索始端部分 細胞質小胞 細胞膜 軸索 生物学的プロセス 活動電位中の膜の脱分極 末梢神経系の発達 ナトリウムイオン輸送 イオン膜輸送の調節 イオン輸送 神経系の発達 イオン膜輸送 膜輸送 髄鞘形成 神経活動電位 ナトリウムイオン膜輸送 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 6334 20273 アンサンブル ENSG00000196876 ENSMUSG00000023033 ユニプロット Q9UQD0 Q9WTU3 RefSeq (mRNA) NM_001177984 NM_014191 NM_175894 NM_001330260 NM_001369788 NM_001077499 NM_011323 RefSeq（タンパク質） NP_001171455 NP_001317189 NP_055006 NP_001356717 NP_001070967 NP_035453 場所（UCSC） 12章: 51.59 – 51.81 Mb 15章: 100.77 – 100.94 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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ナトリウムチャネルタンパク質8型サブユニットα（Na _v 1.6とも呼ばれる）は、 SCN8A遺伝子によってコードされる 膜タンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ]} Na _{v 1.6はナトリウムチャネルアイソフォームの一つであり、}ランヴィエ絞輪における主要な電位依存性ナトリウムチャネルである。これらのチャネルは末梢神経系の感覚神経および運動神経軸索に高濃度に存在し、中枢神経系の絞輪に密集している。^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

構造

Na _v 1.6は、27のエクソンを含み、170 kbの大きさのSCN8A遺伝子によってコードされています。この電位依存性ナトリウムチャネルは1980残基で構成されています。他のナトリウムチャネルと同様に、Na _v 1.6は4つの相同ドメイン（I-IV）と25の膜貫通セグメントからなる単量体です。SCN8Aは細胞内ループを形成するS3-S4膜貫通セグメントをコードしています。^{[ 10 ]}

関数

青色で示されるNa _v 1.6 活動電位は、赤色で示される他のナトリウム チャネル アイソフォームで観察される活動電位と比較して、脱分極が大きく、頻度が高く、脱分極前の発火時間が長いことを示しています。

他のナトリウムイオンチャネルと同様に、Na _v 1.6 は、膜電位がNa ⁺イオンの流入によって脱分極すると、活動電位の伝播を促進します。しかし、Na _{v 1.6 は反復的な興奮と発火を維持することができます。Na v} 1.6の高頻度発火特性は、持続的で再燃するナトリウム電流によって引き起こされます。この特性は、再分極後のナトリウムチャネルの緩やかな活性化によって引き起こされ、^{[ 11 ]}これにより、最初の活動電位の伝播後に定常状態のナトリウム電流が可能になります。定常状態のナトリウム電流は、次の活動電位の脱分極に寄与します。さらに、Na _{v 1.6 の活性化閾値は、Na v} 1.2などの他の一般的なナトリウムチャネルと比較して低いです。この特徴により、Na _v 1.6 チャネルは不活性化から迅速に回復し、高い活動率を維持することができます。^{[ 12 ]}

Na _v 1.6は、主にランヴィエ絞輪の髄鞘形成軸索に発現しているが、軸索丘の遠位端、小脳顆粒細胞、プルキンエ細胞にも高濃度で存在し、髄鞘非形成軸索や樹状突起にも低濃度で存在する。^{[ 12 ]} _{Na v} 1.6の位置を考えると、このチャネルは特定のニューロンの発火閾値に寄与している。これは、様々な入力からの電気インパルスが軸索丘で加算され、発火閾値に達してから軸索を伝播するためである。軸索丘の遠位端には、Na _v 1.1やNa _v 1.2などの他のナトリウムチャネルアイソフォームも発現している。^{[ 8 ]}

CaMと複合体を形成したNav1.6 IQモチーフ^{[ 13 ]}

Na _V 1.6チャネルは、タンパク質リン酸化制御に対して抵抗性を示す。ナトリウムチャネルは、タンパク質キナーゼAおよびタンパク質キナーゼC（PKC）のリン酸化によって調節され、ピークナトリウム電流を低下させる。ドーパミンおよびアセチルコリンは、リン酸化を介して海馬錐体ニューロンのナトリウム電流を減少させる。同様に、前頭前皮質のセロトニン受容体は、ナトリウム電流を低下させるためにPKCによって制御されている。 ^{[ 11 ]}ナトリウムチャネルのリン酸化制御は、不活性化を遅らせるのに役立つ。しかし、Na _V 1.6チャネルには適切なタンパク質キナーゼ部位がない。アミノ酸残基Ser573およびSer687のリン酸化部位は、他のナトリウムチャネルに見られるが、Na _V 1.6では十分に保存されていない。セリン残基の欠如は、チャネルが不活性化後も一貫して迅速に発火する能力につながる。^{[ 14 ]}

Na _{V 1.6は、カルモジュリン（CaM）によって逆に制御されます。CaMはNa V} 1.6のイソロイシン-グルタミン（IQ）モチーフと相互作用し、チャネルを不活性化します。IQモチーフはCaMと相互作用するとらせん状に折り畳まれ、CaMはカルシウム濃度に応じてNa _{V 1.6を不活性化します。Na V 1.6 IQは、Na V} 1.6などの他のナトリウムチャネルアイソフォームと比較して、CaMに対して中程度の親和性を示します。このCaM親和性の違いが、Na _V 1.6の不活性化に対する抵抗性に寄与しています。^{[ 15 ]}

臨床的意義

ヒトにおける最初の既知の変異は、2012年にクリシュナ・ヴィーラマとマイケル・ハマーによって発見されました。^{[ 16 ]}てんかん性脳症を示す小児のゲノムが配列決定され、de novoミスセンス変異、p.Asn1768Aspが明らかになりました。Na _v 1.6のミスセンス変異は、持続性ナトリウム電流の持続時間を延長することでチャネル機能を高め、過分極後の完全な不活性化を妨げました。初期電流の20%が過分極後100ミリ秒間持続し、ニューロンの過剰興奮を引き起こし、時期尚早または意図しない発火の可能性を高めました。てんかん性脳症に加えて、患者は発達遅延、自閉症の特徴、知的障害、および運動失調を呈していました。

多発性硬化症（MS）に関連する軸索の脱髄には_、ナトリウムチャネルの転換が関与していることが示唆されている。髄鞘形成の初期段階では、軸索中の未熟なNa _v 1.2チャネルはNa _v 1.6チャネルを上回っている。しかし、髄鞘形成が進むにつれて、成熟したNa _v 1.6チャネルが徐々に他のチャネルに置き換わり、Na v 1.6の閾値が低いため、伝導速度が上昇する。^{[ 8 ]}しかし、MSモデルでは、成熟したNa _v 1.6からNa _v 1.2へのナトリウムチャネルの転換が観察されている。^{[ 17 ]}

参照

• ナトリウムチャネル
• 麻痺性-ショウジョウバエのSCN8A相同遺伝子

参考文献

1. GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000196876 – Ensembl、2017年5月
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さらに読む

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外部リンク

• 国際SCN8Aアライアンス
• 「SCN8A ウェブサイトとレジストリ」アリゾナ大学。
• 「SCN8Aファミリーサポート」。キュート症候群財団。

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。