PBT2
PBT2
名前
推奨IUPAC名
5,7-ジクロロ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]キノリン-8-オール
識別子
3Dモデル（JSmol）
ケムスパイダー
ユニイ
  • InChI=1S/C12H12Cl2N2O/c1-16(2)6-7-3-4-8-9(13)5-10(14)12(17)11(8)15-7/h3-5,17H,6H2,1-2H3
    キー: YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N
  • CN(C)CC1=NC2=C(C=C1)C(=CC(=C2O)Cl)Cl
プロパティ
C 12 H 12 Cl 2 N 2 O
モル質量271.14  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

PBT2は、ヒトに安全に使用できる亜鉛イオノフォア[ 1 ]であり、実験的な医薬品候補です。これは第二世代の8-ヒドロキシキノリン類似体[ 2 ]であり、クリオキノールの後継薬として、アルツハイマー病[ 3 ]およびハンチントン病の治療薬として期待されています。

臨床試験

PBT2は、アルツハイマー病を対象とした3つの第II相臨床試験（「EURO」、 「[ 4 ] IMAGINE」、「IMAGINE EXTENSION」）とハンチントン病を対象とした1つの第II相臨床試験（「REACH2HD」）の対象でした。[ 5 ]

アルツハイマー病における認知機能の有効性に関する結果は、結果がまちまちであった。EURO試験では認知機能、特に実行機能領域において若干の改善が見られたが、IMAGINE試験では改善が見られなかった。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] PBT2がアルツハイマー型認知症に有効であるというエビデンスは存在しないものの、[ 10 ]プラセボ対照試験（第II相）においてPBT2を投与された被験者数は限られており（N=約76）、認知機能への影響を検出するには試験のパワーが不足していた。ハンチントン病を対象とした第II相PBT2試験では、測定された認知機能の複合評価項目全体は改善しなかったものの、複合評価項目内の実行機能領域において有意な改善が見られた。[ 6 ] [ 7 ]

ADにおける第II相試験

PBT2-201（EURO）は、早期AD患者の病気の進行を遅らせるためのPBT2の2つの用量レベルの安全性、忍容性および有効性を評価する12週間のランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行3群試験（第II相）でした。78人の患者が登録され、全員の安全性と有効性が評価されました。1日50 mgおよび250 mgのPBT2治療は、12週間の治療期間中、AD患者において良好な忍容性を示し、PBT2 250 mg/日の用量がADに関連する特定のバイオマーカー、特に脳脊髄液Aβレベルの有意な低下、および実行機能複合Zスコアと個別のTrails Making Test（TMT）パートBおよびカテゴリー流暢性テストによって測定された認知機能の側面を改善できるといういくつかの証拠がありました。[ 8 ]

PBT2-204（IMAGINE試験）は、軽度アルツハイマー病患者（n=42）にPBT2 250 mgまたはプラセボを投与した12ヶ月間の脳アミロイドイメージング試験である。42名の患者が登録され、全例の安全性と有効性が評価された。PBT2は52週間にわたり安全で忍容性も非常に高く、有害事象プロファイルはプラセボ群と投与群で同等であった。PiBで測定した脳アミロイドレベルには、PBT2投与群とプラセボ投与群の間に差は認められなかった。[ 9 ]

PBT2-204-Ext（延長）[ 11 ] 33名の患者（n=33）が非盲検延長試験においてPBT2 250 mgの投与を継続し、安全性と有効性について評価され、n=27名が試験を完了した。安全性に関する知見は、前駆期または軽度AD患者において、PBT2 250 mgの長期投与（最長104週間）が忍容性が高いことを示している。本試験の安全性に関する知見は、前駆期または軽度ADの高齢者集団において予想されるものと一致している。

HDにおける第II相試験

PBT2-203（Reach2HD）[ 5 ]は、HD患者を対象とした6ヶ月間の安全性、忍容性、有効性試験である。早期から中期のHD患者（n=109）が、PBT2 100 mg、PBT2 250 mg、またはプラセボを1日1回投与された。本試験の主要目的は、早期から中期のHD患者を対象に、26週間後のPBT2の2つの用量（100 mgおよび250 mg、1日1回）の安全性と忍容性をプラセボと比較して評価することであった。PBT2は26週間にわたって安全で忍容性が高く、有害事象プロファイルはプラセボ群とPBT2群で同等であることが示された。

本研究の副次的目的は、HDの特定の症状または徴候に焦点を当てたものでした。本研究の主要有効性目的は、カテゴリー流暢性検査、TMTパートAおよびB、地図探索、記号数字モダリティ検査、ストループ単語読解検査、スピードタッピング課題、およびMoCAからなる認知機能検査バッテリーを用いて、PBT2の認知機能への影響を明らかにすることでした。これらの評価結果を用いて、認知機能の3つの複合Zスコア（主要複合Zスコア、探索的複合Zスコア、および遂行機能Zスコア）を算出しました。

PBT2は、本試験において認知機能のいくつかの側面を改善する兆候を示しました。1日1回250 mgのPBT2を投与したところ、プラセボと比較して、主要複合認知スコア（p=0.020）、探索的複合認知Zスコア（p=0.016）、実行機能複合Zスコア（p=0.005）、および認知評価ツールであるTMTパートB（p<0.001）において、12週間の治療期間を通じて、より優れた統計的に有意な有効性を示しました。26週時点で、TMTパートBは統計的に有意に改善し（p=0.042）、実行機能複合Zスコアは改善傾向を示しました。早期HD患者（総機能能力11～13）では、実行機能複合Zスコアが統計的に有意に改善しました（p=0.038）。

全体的に、結果は、ADとHDにおけるPBT2の安全性と有効性のプロファイルを完全に評価するには、より大規模な試験が必要であることを示唆している。[ 10 ] [ 5 ]

その他のアプリケーション

PBT2は、多剤耐性菌による感染症の治療における潜在的な用途について研究されている。[ 12 ] [ 13 ]亜鉛と併用することで、PBT2は、肺炎球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、A群連鎖球菌（GAS）、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）など、臨床的に重要な多くの細菌性病原体に対する抗生物質耐性を、 in vitroおよびマウス感染モデルの両方で逆転させることが示されている。[ 1 ] [ 13 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b Bohlmann, Lisa; De Oliveira, David MP; El-Deeb, Ibrahim M.; Brazel, Erin B.; Harbison-Price, Nichaela; Ong, Cheryl-lynn Y.; Rivera-Hernandez, Tania; Ferguson, Scott A.; Cork, Amanda J.; Phan, Minh-Duy; Soderholm, Amelia T.; Davies, Mark R.; Nimmo, Graeme R.; Dougan, Gordon; Schembri, Mark A.; Cook, Gregory M.; McEwan, Alastair G.; von Itzstein, Mark; McDevitt, Christopher A.; Walker, Mark J.; Kline, Kimberly A. (2018年12月11日). 「イオンフォアPBT2と亜鉛の化学的相乗効果により抗生物質耐性が逆転」 . mBio . 9 (6)。土井：10.1128/mBio.02391-18。PMC  6299484。PMID  30538186。
  2. ^ Adlard, Paul A.; Cherny, Robert A.; Finkelstein, David I.; Gautier, Elisabeth; Robb, Elysia; Cortes, Mikhalina; Volitakis, Irene; Liu, Xiang; et al. (2008). 「8-ヒドロキシキノリン類似体を用いたアルツハイマー病トランスジェニックマウスの認知機能の急速な回復は、間質Aβの減少と関連する」 Neuron . 59 ( 1): 43– 55. doi : 10.1016/j.neuron.2008.06.018 . PMID 18614028 . 
  3. ^ Duce, James A.; Tsatsanis, Andrew; Cater, Michael A.; James, Simon A.; Robb, Elysia; Wikhe, Krutika; Leong, Su Ling; Perez, Keyla; et al. (2010). 「アルツハイマー病において、βアミロイド前駆体タンパク質の鉄輸送フェロキシダーゼ活性は亜鉛によって阻害される」. Cell . 142 ( 6): 857–67 . doi : 10.1016/j.cell.2010.08.014 . PMC 2943017. PMID 20817278 .  
  4. ^ランフェルト、L;他。 （2008年）。 」「アルツハイマー病の修飾療法としてAβを標的としたPBT2の安全性、有効性、およびバイオマーカーの知見：第IIa相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験」ランセットニューロール.7 ( 9 ) : 779–786.doi : 10.1016 / s1474-4422 ( 08 ) 70167-4.PMID18672400.S2CID44765010 .  
  5. ^ a b c Huntington Study Group Reach2HD Investigators (2015). 「ハンチントン病におけるPBT2の安全性、忍容性、および有効性：第2相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験」Lancet Neurol . 14 (1): 39– 47. doi : 10.1016/S1474-4422(14)70262-5 . PMID 25467848. S2CID 7199604 .  {{cite journal}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)
  6. ^ a b「プラナ・バイオテックの株価が76%急落、アルツハイマー研究で薬が失敗」
  7. ^ a b「PBT2、アルツハイマー病の第2相臨床試験で急落」
  8. ^ a b Lannfelt, L; et al. (2008). 「アルツハイマー病の修飾療法としてAβを標的としたPBT2の安全性、有効性、およびバイオマーカーに関する知見：第IIa相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験」Lancet Neurol . 7 (9): 779– 786. doi : 10.1016/s1474-4422(08)70167-4 . PMID 18672400. S2CID 44765010 .  
  9. ^ a b「Prana Biotechnology、アルツハイマー病におけるPBT2の第2相試験IMAGINE試験のトップライン結果を発表」 2014年3月31日。2019年2月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年4月3日閲覧。
  10. ^ a b「MPAC（PBT1またはPBT2）がアルツハイマー型認知症に有益であるという証拠はない」
  11. ^ 「プラナ社、アルツハイマー病IMAGINE延長試験の安全性結果を発表」 2015年6月30日。
  12. ^メルボルン大学（2022年1月12日）「細菌の抗生物質耐性を打破し、最前線の薬物治療を救う」
  13. ^ a b Brazel, Erin B.; Tan, Aimee; Neville, Stephanie L.; I​​verson, Amy R.; Udagedara, Saumya R.; Cunningham, Bliss A.; Sikanyika, Mwilye; Oliveira, David MP De; Keller, Bernhard; Bohlmann, Lisa; El-Deeb, Ibrahim M. (2022-01-11). 「肺炎球菌の亜鉛恒常性の調節不全は肺炎感染モデルにおけるアンピシリン耐性を破壊する」 . Cell Reports . 38 (2) 110202. doi : 10.1016/j.celrep.2021.110202 . ISSN 2211-1247 . PMC 9084593. PMID 35021083 . S2CID 245890773。    
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