ピグル
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子

肝臓型グリコーゲンホスホリラーゼ（PYGL）は、ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼ（HLGP）としても知られ、ヒトでは14番染色体上のPYGL遺伝子によってコードされている酵素である。[1] [2]この遺伝子は、 α-1,4-グルコシド結合の切断を触媒して肝臓グリコーゲン貯蔵からグルコース-1-リン酸を放出するホモ二量体タンパク質をコードしている。このタンパク質は、セリン残基14のリン酸化によって、不活性ホスホリラーゼBから活性ホスホリラーゼAに切り替わる。この酵素の活性は、複数のアロステリックエフェクターとホルモン制御によってさらに制御されている。ヒトは、主にそれぞれ肝臓、脳、筋肉で発現する異なるアイソザイムをコードする3つのグリコーゲンホスホリラーゼ遺伝子をもっている。肝臓アイソザイムは一般に体の血糖需要に応え、脳と筋肉アイソザイムはそれらの組織にだけ供給する。グリコーゲン貯蔵病VI型（ハース病としても知られる）では、肝臓グリコーゲンホスホリラーゼの変異によりグリコーゲンからグルコースへの変換が阻害され、中等度の低血糖、軽度ケトーシス、成長遅延、肝腫大を引き起こします。選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする複数の転写産物バリアントが生成されます（RefSeq提供、2011年2月）。[1]

構造

PYGL遺伝子は、脳（PYGB）、筋肉（PYGM）、肝臓（PYGL）という、異なる構造と細胞内局在で区別される3つの主要なグリコーゲンホスホリラーゼアイソフォームの1つをコードしています。 [3] [4] PYGLは846アミノ酸にわたり、他の2つのアイソザイムとアミノ酸配列においてかなり高い相同性があり、PYGMとは73%、PYGBとは74%の相同性があります。それでも、PYGBとPYGMは互いに高い相同性を示し、PYGLは共通の祖先遺伝子からより遠い系統で進化したことを示しています。[3] [5]このタンパク質はホモダイマーを形成し、各モノマーはほぼ同じサイズのN末端ドメインとC末端ドメインで構成されています。触媒部位はこれら2つのドメインの界面に形成され、基質グリコーゲンに結合するために必要な補因子、ピリドキサールリン酸と相互作用します。[5] [6]この補因子は、C末端ドメインのLys-680に共有結合シッフ塩基結合によって結合している。 [5] 酵素の反対側では、調節面が細胞質に開いており、ホスホリラーゼキナーゼによってリン酸化され、ホスファターゼPP1によって脱リン酸化されるリン酸化ペプチドと、アデニンループによって活性部位に連結されたAMP部位を含む。[5]アロステリック部位のリン酸化または結合は、酵素を活性化する構造変化を引き起こす。[5]

関数

グリコーゲンホスホリラーゼとして、PYGLはグリコーゲンのα-1,4-グリコシド結合の加リン酸分解を触媒し、グルコース1-リン酸を生成します。[4] [5] [7]グリコーゲンの分解[7] [8]グルコース1-リン酸生成物はその後、解糖およびエネルギー代謝のための他の生合成機能に寄与します。[4] [5]肝臓の主要アイソザイムとして、PYGLは肝臓のグリコーゲン貯蔵からのグルコース1-リン酸の放出を調節することにより、血糖恒常性の維持に関与しています。 [6] [7] [3] [9]あるモデルでは、Ca 2+振動が肝細胞でのグリコーゲン分解におけるグリコーゲンホスホリラーゼの活性化に役割を果たしていると示唆されています。 肝臓での機能を通じて、PYGLは体全体の血糖需要を満たす上でも中心的な役割を果たしています。[5]他の組織では3つの形態すべてが異なる割合で発現している可能性があるが、複数のグリコーゲンホスホリラーゼを発現する目的は不明である。[7] [10]

臨床的意義

PYGLは、ハース病としても知られるグリコーゲン貯蔵疾患VI型、および1型と2型の糖尿病に関係している。[7] [5] [11]グリコーゲン貯蔵疾患VI型は、2つのスプライスサイト変異と2つのミスセンス変異を含むPYGL遺伝子の原因変異の結果としてのPYGL欠乏に起因するとされている。 [7] [11] [4]肝臓でのグルコース産生を調節するPYGLの機能は、糖尿病にも役割を果たしている。 2型糖尿病の高血糖は肝臓での過剰なグルコース産生の結果であるため、PYGLを標的とした薬剤の開発は血糖値のコントロールに有効であることが証明される可能性がある。[5] [6] 1型糖尿病のグリコーゲン誘発性肝腫大とグリコーゲン貯蔵疾患VI型は、肝機能障害、空腹時低血糖、ケトーシスなど、同様の臨床症状を呈する。[11] [4]

相互作用

阻害剤

PYGLは、バイエルW1807やグルコース阻害部位に結合する糖誘導体などのアロステリック阻害剤と相互作用することが知られています。さらに、グルコースとプリンはPYGLの不活性構造を安定化させ、活性部位への結合を阻害します。[6]

参照

参考文献

  1. ^ ab 「PYGLホスホリラーゼ、グリコーゲン、肝臓」。NCBI Entrez Geneデータベース。
  2. ^ 「UniProtKB: P06737」.
  3. ^ abc Newgard, CB; Littman, DR; van Genderen, C; Smith, M; Fletterick, RJ (1988年3月15日). 「ヒト脳グリコーゲンホスホリラーゼ。クローニング、配列解析、染色体マッピング、組織発現、およびヒト肝臓および筋肉アイソザイムとの比較」The Journal of Biological Chemistry . 263 (8): 3850–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)69003-9 . PMID  3346228.
  4. ^ abcde Chang, S; Rosenberg, MJ; Morton, H; Francomano, CA; Biesecker, LG (1998年5月). 「グリコーゲン貯蔵病VI型における肝グリコーゲンホスホリラーゼの変異の同定」. Human Molecular Genetics . 7 (5): 865–70 . doi : 10.1093/hmg/7.5.865 . PMID  9536091.
  5. ^ abcdefghij Rath, VL; Ammirati, M; LeMotte, PK; Fennell, KF; Mansour, MN; Danley, DE; Hynes, TR; Schulte, GK; Wasilko, DJ; Pandit, J (2000年7月). 「ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼの二次構造の変化と触媒コアのパッキングによる活性化」. Molecular Cell . 6 (1): 139– 48. doi : 10.1016/s1097-2765(00)00015-0 . PMID  10949035.
  6. ^ abcd Ekstrom, JL; Pauly, TA; Carty, MD; Soeller, WC; Culp, J; Danley, DE; Hoover, DJ; Treadway, JL; Gibbs, EM; Fletterick, RJ; Day, YS; Myszka, DG; Rath, VL (2002年8月). 「ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼのプリン結合部位の構造活性解析」. Chemistry & Biology . 9 (8): 915–24 . doi : 10.1016/s1074-5521(02)00186-2 . PMID  12204691.
  7. ^ abcdef Burwinkel, B; Bakker, HD; Herschkovitz, E; Moses, SW; Shin, YS; Kilimann, MW (1998年4月). 「グリコーゲン症VI型の基礎にある肝グリコーゲンホスホリラーゼ遺伝子（PYGL）の変異」. American Journal of Human Genetics . 62 (4): 785–91 . doi :10.1086/301790. PMC 1377030. PMID 9529348  . 
  8. ^ Gall, D; Baus, E; Dupont, G (2000年12月21日). 「Ca(2+)オシレーションによる肝グリコーゲンホスホリラーゼの活性化：理論的研究」. Journal of Theoretical Biology . 207 (4): 445–54 . Bibcode :2000JThBi.207..445G. doi :10.1006/jtbi.2000.2139. PMID  11093832.
  9. ^ Newgard, CB; Nakano, K; Hwang, PK; Fletterick, RJ (1986年11月). 「ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼをコードするcDNAの配列解析により組織特異的なコドン使用が明らかに」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 83 (21): 8132–6 . Bibcode :1986PNAS...83.8132N. doi : 10.1073/pnas.83.21.8132 . PMC 386881. PMID  2877458 . 
  10. ^ Gelinas, RP; Froman, BE; McElroy, F; Tait, RC; Gorin, FA (1989年11月). 「ヒト脳グリコーゲンホスホリラーゼ：胎児cDNAおよびゲノム配列の特徴づけ」.脳研究. 分子脳研究. 6 ( 2–3 ): 177–85 . doi :10.1016/0169-328x(89)90052-1. PMID  2615594.
  11. ^ abc 富平 正之; 川崎 英一; 中島 秀; 今村 雄二; 佐藤 雄二; 佐田 正之; 影 正之; 杉江 秀; 布井 憲一 (2004年8月). 「1型糖尿病患者におけるグリコーゲン蓄積による間欠性および再発性肝腫大：肝グリコーゲンホスホリラーゼ遺伝子（PYGL）の遺伝子解析」.糖尿病研究と臨床実践. 65 (2): 175–82 . doi :10.1016/j.diabres.2003.12.004. PMID  15223230.
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