腫瘍随伴性天疱瘡
病状
腫瘍随伴性天疱瘡
専門皮膚科 

腫瘍随伴性天疱瘡（PNP）は、基礎にある腫瘍に起因する自己免疫疾患です。腫瘍に関連する抗原が免疫反応を引き起こし、皮膚や粘膜に水疱が生じると考えられています。

悪性腫瘍と良性腫瘍の両方の患者はリスクにさらされていますが、悪性腫瘍は高い死亡率（約90%）を伴います。現在の治療は、一般的な創傷治癒とコルチコステロイドの投与に重点を置いていますが、高い成功率は示されていません。近年の研究開発は、PNPの症状を緩和するために、根底にある腫瘍を治療することを目指しています。

兆候と症状

PNP患者においては、病変の存在が共通点ですが、病変の特徴は患者ごとに異なります。PNPに関連する病変の臨床症状には、以下の5つがあります。

  • 「天疱瘡様」：弛緩性水疱（離散性）、皮膚病変の表面に痂皮が形成される
  • 「類天疱瘡様」：レンガ色の紅斑に緊張性水疱が現れる
  • 「多形紅斑様」：重度の多形性皮膚および/または粘膜病変
  • 「移植片対宿主病様」：重度の粘膜障害を伴う広範囲の苔癬様発疹
  • 「扁平苔癬様」：小さな赤い平らな鱗状の丘疹

口腔粘膜病変が最初に現れるのが最も一般的です。これらは、中咽頭、鼻咽頭、舌、唇の赤み（赤い部分）に影響を及ぼす可能性があります。また、眼の結膜、肛門性器（会陰）領域、食道に発生することも知られています。皮膚病変は、粘膜病変の発症に続いて現れる傾向があります。水疱はしばしば波のように出現し、通常は体幹上部、頭部、頸部、四肢近位部に影響を及ぼします。類天疱瘡様病変は四肢に多く見られます。苔癬様病変は小児に多く見られ、体幹や四肢に現れ、小さな赤い鱗屑状の丘疹から、顔や頸部に広がる広範な紫色から褐色の丘疹までの範囲にわたります。苔癬様症状のスペクトルには、多形紅斑や移植片対宿主病の特徴を示す創傷が含まれます。手のひらや足の裏の鱗状病変は、苔癬様病変と同時に現れることが報告されています。様々な形態の病変が同時に現れ、病気の進行に伴って様々な病変が変化することがあります。[1]

機構

根本的な原因

PNPは最終的には腫瘍の存在によって引き起こされます。PNPの発症と腫瘍の悪性度には強い関連性があります。しかし、胸腺腫やキャッスルマン病などの疾患の場合のように、腫瘍が良性であることも珍しくありません。腫瘍のない患者でPNPの診断基準を満たした人は1人だけです。しかし、その患者は急速に亡くなっており、未診断の腫瘍が存在していた可能性が示唆されています。[1]

主な症状発現のメカニズム

基礎にある腫瘍は、循環血中および組織結合抗体をプラキンファミリーの抗原に誘導します。プラキンファミリーは、皮膚／呼吸器系／膜（全身の皮膚組織を繋ぎ止める役割を担っています）の様々なレベルで細胞内接着構造に関与しています。標的抗原の数は症例ごとに異なります。この多様性がPNPの多様な症状の原因であると考えられます。免疫沈降法によって、標的抗原としてデスモグレイン3、デスモグレイン1、エンボプラキン、ペリプラキン、デスモプラキン1、デスモプラキン2、水疱性類天疱瘡抗原Iなどが明らかになっています。[要出典]

腫瘍がプラキンタンパク質に対する自己抗体を誘導する正確なメカニズムは不明です。提唱されている説としては、腫瘍がプラキンタンパク質を産生し、それに対する自己免疫反応を誘発する、あるいは腫瘍抗原と表皮抗原の交差反応性などが挙げられます。[2] [3]

膜の様々な層をつなぎとめている分子が攻撃されると、それらは正常に機能できなくなり、組織は破壊されます。これはPNPに伴う水疱や病変として現れます。[要出典]

診断

腫瘍随伴性天疱瘡の診断には、いくつかの検査が行われます。まず、通常の顕微鏡検査と直接蛍光抗体法（DIF）検査のために、皮膚生検でサンプルを採取します。皮膚サンプルは、病変に隣接する健常部位から採取する必要があります。DIFの結果に応じて、より詳細な検査が行われます。腫瘍随伴性天疱瘡は死亡率が高いため、迅速な診断が不可欠です。 [4]

カミサとヘルムは、アンハルトら[5]の元の基準を改訂し、PNPを示す主要な徴候とマイナーな徴候に分類した。[6]

選考科目：

マイナー：

  • 棘融解（細胞間の結合が失われ、皮膚が崩壊する病変）の組織学的証拠
  • 細胞間膜と基底膜の染色を示す直接免疫蛍光法
  • ラット膀胱上皮を用いた間接免疫蛍光染色

顕微鏡検査

生検で得られた皮膚サンプルの顕微鏡検査では、真皮の裂開、表皮棘融解（皮膚の剥離）、角質細胞の角化異常および皮膚層における空胞化、界面皮膚炎、表皮細胞外分泌の有無を検出する。これらの特徴はPNPを示唆する。[1]

直接免疫蛍光検査

表皮における免疫グロブリンG、A、またはMの存在は正常です。細胞間や表皮下層、真皮表皮境界部（表皮と真皮の接合部）など、他の部位で検出される場合は、腫瘍随伴性天疱瘡が示唆されます。[要出典]

確認のためのフォローアップ検査

間接免疫蛍光法（IDIF）

抗体濃度が高い患者では、細胞間、表皮内、そして真皮表皮境界に沿って抗体が認められます。抗体濃度が低い患者では、細胞内（細胞間）にのみ抗体が認められます。[要出典]

結果が陰性であっても、追加検査を実施してください。DIFおよびIDIF検査で初回検査が陰性であった症例が確認されています。[要出典]

アッセイ

免疫沈降法、免疫ブロッティング法、酵素免疫測定法（ELISA）

Pootら（2013）は、エンボプラキンおよびペリプラキン、あるいはα2マクログロブリン様1に対する抗体に対する免疫沈降法が最も感度の高い検査であると結論付けました。しかし、α2マクログロブリン様1は中毒性表皮壊死症の患者においても検出される可能性があります。[2]

症状が重複する類似の疾患

水疱性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、薬疹。表皮水疱症、後天性表皮水疱症、多形紅斑、扁平苔癬、尋常性天疱瘡、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症。[1] [4] [7]

PNPは、発症する病変が非常に類似しているため、尋常性天疱瘡と最もよく誤診されます。しかし、両者の違いは、それぞれの症例における自己反応性抗体の特異性にあります。 [8]

処理

傷の治癒

初期治療では、皮膚の損傷によって生じた可能性のある既存の感染症に対処することが推奨されます。既存の創傷は、温罨法、非粘着性（ノンスティック）ドレッシング、および局所用抗生物質軟膏で治療されます。水疱を軽減するために免疫抑制剤が投与されますが、効果は期待できません。創傷治癒を目的とした最初の治療は、高用量コルチコステロイドです。次に 、ステロイドの摂取量を減らし、副作用を軽減する可能性のあるステロイド節減剤が投与されます。皮膚病変は粘膜病変よりもこの治療法に反応しやすい傾向があります。しかし、悪性腫瘍と診断された患者には、免疫抑制が不可欠であり、治療の選択肢を左右するため、細心の注意が必要です。初期治療でPNPの症状を抑制できず、患者の状態が悪化した場合は、より積極的なアプローチが必要になる場合があります。[9]

薬

プレドニゾン

プレドニゾンは、すべての臓器系に作用する免疫抑制剤です。細胞レベルでは、細胞の活性化、複製、分化、移動といった作用があります。最終的な目標は、自己抗体の産生を減少させることで、水疱形成（即時型および遅延型過敏症の抑制）を軽減することです。抗体産生を抑制するためには、高用量の投与が必要です。単球機能の抑制を目的として、低用量で投与することも可能です。[10]

アザチオプリン

アザチオプリンは、プレドニゾンとの併用で用いられるステロイド節約薬です。RNAおよびDNA合成を阻害することで作用します。[11]

シクロスポリン

シクロスポリンは、臓器移植で最もよく使用される免疫抑制剤であり、皮膚疾患にも効果があることが実証されています。自己抗体の産生を抑制し、水疱やびらんの発生を抑制することで作用します。その作用機序は、Tリンパ球およびリンフォカインの産生を阻害することです。[12]

シクロホスファミド

シクロホスファミドは、全身ステロイドと併用して骨髄を除去するために使用される免疫調節薬です。その後、末梢血幹細胞移植が行われます。[13]

予後

生活の質/平均寿命

病変が軽度の場合、患者は相当な痛みを伴います。病変が重度の場合、生活の質は全体的に壊滅的な打撃を受けます。皮膚バリア機能の低下は、局所感染を引き起こすことが多く、敗血症や死に至ることもあります。口腔潰瘍や咽頭 潰瘍の痛みは食事の妨げとなり、栄養状態を悪化させる可能性があります。[要出典]

PNPの予後は一般的に不良です。腫瘍が良性であれば予後は良好ですが、悪性腫瘍の場合、死亡率は約90%です。最もよくみられる腫瘍の種類は非ホジキンリンパ腫と慢性リンパ性リンパ腫で、これらの患者のほぼ全員が診断後2年以内に死亡します。これは、腫瘍の影響とPNP治療薬の副作用が組み合わさった結果と考えられています。[要出典]

PNPによる死亡例の約3分の1は、PNPが呼吸粘膜に作用することで引き起こされる肺不全に起因する。PNPは呼吸困難として現れ、不明なメカニズムにより閉塞性細気管支炎（非可逆性閉塞性肺疾患）へと進行する。 [要出典]

リスク要因

PNPは最終的には腫瘍の存在によって引き起こされるため、伝染性はありません。誰がPNPを発症するかを予測する方法は知られていません。したがって、がん患者はリスクの高いグループです。PNPはあらゆる年齢層に影響を与えることが知られていますが、中高年の患者に発症する可能性が高くなります。[14]

最近の研究

PNPの特異的診断のためのELISA検査の開発は2009年に発表されました。この研究は、PNPの発症メカニズムに関与する自己抗体の特異的な検出に焦点を当てています。具体的には、エンボプラキンおよびペリプラキンに対する抗体が研究されていました。[15]これらの抗体に対するELISA検査のさらなる使用により、PNP患者において抗エンボプラキンおよび抗ペリプラキン自己抗体の存在が確認されました。[16]

2013年のさらなる研究では、PNPに関与する抗体を特定するために使用できる様々な種類の検査法が概説されました。血清中の特定の抗体の検出がPNPの診断基準とされました。この論文では、PNPを「プラキン、デスモグレイン、およびα2マクログロブリン様1（A2ML1）タンパク質に対する抗体を特徴とする多臓器疾患であり、基礎にある腫瘍を伴う」と定義しました。[2]

2009年に結論が出され、2010年に要約された研究では、PNPの治療手段として、関連する腫瘍の外科的切除が検討されました。被験者22名中7名は、術後の自然治癒力の低下による感染症で死亡しましたが、残りの15名は生存しました。この研究は、PNPの治療において早期発見と迅速な治療が最も重要であることを明らかにしました。[17]

2011年、脚の裏側に潰瘍のある女性の症例研究で、PNPと診断されたことが報告されました。根底にある腫瘍はほぼすべてB細胞系です。しかしながら、T細胞とCD56陽性ナチュラルキラー細胞も、腫瘍随伴性天疱瘡の関連因子として想定されています。この症例は、ナチュラルキラー細胞リンパ腫とPNPの稀な関連性を示し、ナチュラルキラー細胞がPNPの病態に関与している可能性を示唆しています。この論文では、B細胞系ではないリンパ腫に腫瘍随伴性天疱瘡が発生する可能性について、臨床医に注意を促しています。これは、既に複雑で十分に解明されていないPNPの病態に新たな知見を加えるものとなりました。[18]

2013年の研究では、良性腫瘍を有するPNP患者における血漿交換の有効性が概説されました。 [19]

トロント大学は、患者の全体的な生活の質を向上させつつ、経済的にも実現可能な治療法の開発に取り組んできました。彼らは、固定用量リツキシマブによってこの目標を達成したと考えています。この薬剤は自己免疫疾患に対して有効であることが証明されていますが、PNPの治療における適切な投与プロセスはまだ確立されていません。この研究の結果、寛解の程度は様々であることが示されました。[20]

参考文献

注記
  1. ^ abcd Sehgal, Virendra N.; Srivastava, Govind (2009). 「傍腫瘍性天疱瘡／傍腫瘍性自己免疫多臓器症候群」. International Journal of Dermatology . 48 (2): 162–9 . doi : 10.1111/j.1365-4632.2009.03995.x . PMID  19200194. S2CID  20426868.
  2. ^ abc Poot, AM; Diercks, GFH; Kramer, D.; Schepens, I.; Klunder, G.; Hashimoto, T.; Borradori, L.; Jonkman, MF; Pas, HH (2013). 「傍腫瘍性天疱瘡の臨床検査診断」. British Journal of Dermatology . 169 (5): 1016–24 . doi : 10.1111/bjd.12479 . PMID  23796242. S2CID  207070543.
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