パーソナライズされたオンコゲノミクス

個別化オンコゲノミクス（POG ）は、全ゲノム解析を用いて個別化された臨床治療の決定を行うことに焦点を当てた腫瘍学およびゲノミクスの分野です。 [1] [2]このプログラムはブリティッシュコロンビア州のBCがん対策庁で考案され、現在はマルコ・マーラとジャネッサ・ラスキンが主導しています。[3]ゲノム不安定性は、がんの根本的な特徴の一つとして特定されています。がん細胞の遺伝的多様性は、がん細胞が微小環境で生存し、最終的には転移するのに役立つ、がん特有の複数の機能を促進します。腫瘍の顕著なゲノム異質性から、研究者たちは、個々のがんを評価し、がんの増殖を阻止できる標的治療法を特定するアプローチを開発しました。これらの「ドライバー」と、それらの経路を阻止するために使用される対応する薬剤を特定することは、がん治療において重要です。[2]

現在、がん細胞のゲノム構造における変異や異常を認識するオンコゲノミクスデータベースを用いて、DNA、RNA、タンパク質分析を行うことで、これらの変化を評価し、がんの増殖要因を特定することができます。 [4] [5]がん細胞内の遺伝情報を解読することで、研究者は腫瘍の増殖を促進する因子の理解や、腫瘍の増殖を阻止する戦略の開発に役立つ情報を収集しています。理想的には、将来的には、がん細胞の異常な細胞経路や特定のがん表現型を引き起こす遺伝子パターンに関する知見を提供できる、すべての体細胞がん変異のカタログが作成されます。この情報は、治療抵抗性がん患者に対する効果的な個別化治療オプションの開発に役立ち、理想的には従来の化学療法に関連する毒性を予防することができます。

歴史

患者の腫瘍と正常組織を比較するという新しいアプローチは、治療前後の舌腺がんの遺伝的進化を評価する際に2010年に初めて特定されました。[6]この研究は、これらの腫瘍の遺伝情報ががんの治療選択肢に影響を及ぼす可能性があるという証拠を示しました。腫瘍のドライバー変異がRETがん遺伝子であると特定された後、患者はRET阻害剤（スニチニブ）を投与され、4か月間病状が安定しました。[6] 2回目のRET阻害剤（ソラフェニブとスリンダク）投与により、がんが再び進行する前にさらに3か月間病状が安定しました。[6]再発性転移で観察された変異と増幅は、RET阻害剤に対する耐性と一致することが確認されました。[6] RET阻害剤による治療後の腺がんの進化は、個別化がん治療の可能性を実証しました。このアプローチはその後、他のがん種にも応用され、BCがん庁におけるパーソナライズド・オンコゲノミクス・プログラムの構築につながりました。このプログラムでは、現在までに570人以上の成人がん患者（治癒不可能な疾患を抱える）を解析し、2020年に画期的な研究として発表されました。[7]

データの可用性

2020年のNature誌に掲載された最初の570人の「POG」患者[7]を対象としたゲノムおよびトランスクリプトーム配列データセットは、研究EGAS00001001159の一環として、欧州ゲノムフェノムアーカイブ（EGA、http://www.ebi.ac.uk/ega/）に寄託されています。OncoTree分類（http://oncotree.mskcc.org）に基づいて整理されたPOGプログラムの腫瘍サンプルの変異、コピー変化、および発現に関するデータは、https://www.personalizedoncogenomics.org/cbioportal/からもアクセスできます。完全な小規模変異カタログと遺伝子発現TPMは、http://bcgsc.ca/downloads/POG570/からダウンロードできます。

根拠

OMICS テクノロジーは、ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームの特性を評価し、公平に調査するのに役立つハイスループット手法です。

ゲノムとは、生物のDNA配列の完全な集合体であり、細胞プロセスの指示を含んでいます。ヒトの二倍体細胞では、60億のDNA塩基対からなるゲノムが核内に存在します。あらゆるがんの発生は、単一の細胞がDNA配列に有害な変化を蓄積し、制御不能な増殖を許すことから始まります。その後、起源細胞の急速に増殖する子孫細胞が周囲の組織に侵入し、他の組織へと移動します。[8]

典型的な腫瘍では、数十の体細胞変異がタンパク質の正常な機能を阻害している可能性があります。体細胞変異の大部分は不安定な癌ゲノムの副産物に過ぎず、腫瘍細胞の増殖を促進するものではありません。通常、腫瘍サンプル中のすべての体細胞変異の中には、癌細胞の増殖に有利な変異であるドライバー変異が2～8個見つかります。[9]ドライバー変異は、癌の診断および予後バイオマーカーとして機能するため、治療に応用できる可能性があります。[10]例えば、キナーゼ阻害剤は、キナーゼのドライバー変異に関連する腫瘍を治療することができます。アキシチニブ、ゲフィチニブ、ダブラフェニブは、それぞれ成人急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌、および悪性黒色腫の治療に使用されます。[11]

がんは無数の遺伝子変異や複数の変異の組み合わせによって発生するため、人類の遺伝的多様性を考慮すると、すべてのがんに適した治療法の開発は困難です。個々のがんに最適な遺伝子治療を提供・開発するために、個別化腫瘍ゲノム学が開発されました。がん患者のゲノムを解析することで、臨床科学者は当該患者において特異的に変異している遺伝子／ゲノム領域をより深く理解し、個別化された治療計画を実施できる可能性があります。

方法

全ゲノム解析

次世代シーケンシングの登場により、ゲノムワイドなシーケンシング解析がより容易になり、各患者のがんの遺伝学的特徴を徹底的に理解することが可能になりました。腫瘍生検から得られた遺伝物質は、全エクソームシーケンシング（WES）と全ゲノムシーケンシング（WGS）という2つのゲノムワイドなアプローチで解析できます。これらの広範なシーケンシングデータを解析するためのツールの開発により、科学者はがんを含む疾患が遺伝子や、一塩基多型（SNP）やコピー数変異（CNV）などの遺伝子間変異によってどのように説明されるかを理解し始めています。

WES よりも高価ではあるが、全ゲノムシーケンスにより、臨床科学者は、一塩基変異 (SNV)、SNP、CNV を含むゲノムの変化によってがんがどのように引き起こされるかを理解することができる。[12] WES はエクソーム(ゲノムの既知のコーディング領域の集合)のみをサンプリングするため、ゲノムの非コーディング領域の変化はWES では検出されない。非翻訳領域、イントロン、プロモーター、調節エレメント、非コーディング機能性 RNA、反復領域、ミトコンドリアゲノムなどの非コーディング領域はヒトゲノムの98 %を構成しているが、ほとんどの領域の機能は未解明のままである。[13]これらの方法は短い変異を見つけるのに有用であるが、シーケンス技術のリード長によって制限され、大きなインデルや構造変異を検出することができない。

WESでは非コード領域の変異は検出されないものの、どちらのアプローチも、特定の患者において癌を引き起こすことが知られているすべての変異を特定し、低頻度で稀な病原性（疾患を引き起こす）変異の特定に役立ってきた。[14]しかし、ゲノムの大部分が十分に解明されておらず、新たな変異が今も発見されているため、臨床的意義（すべての変異が有害とは限らないため、変異が疾患を引き起こすかどうか）についてゲノム内のすべての遺伝的変異を分析することは依然として課題となっている。

WES/WGSデータを解釈するために考えられるすべてのゲノム変異の病原性をよりよく理解するため、研究者たちは多くの腫瘍ゲノムにわたるゲノムワイドなシーケンスデータを体系的に研究している。全エクソームシーケンスは、がんゲノムアトラス（TCGA）や国際がんゲノムコンソーシアム（ICGC）などの国際的ながんゲノム研究プログラムで使用されている従来のデータである。[15] [16]これらの研究により、あらゆる種類のヒト腫瘍のWESデータが蓄積され、臨床科学者のためのオープンリソースとなっている。5万を超える腫瘍ゲノムを体系的に解析することで、新しいがん遺伝子と経路が解明され、製薬会社に新しい研究の機会が開かれた。研究者たちはまた、積極的な予防措置に関する公衆教育に役立つ可能性のある、さまざまな種類のがんに関する一般的な傾向を発見した。たとえば、コーディング領域の体細胞変異は、小児腫瘍や白血病よりも、発がん物質に曝露されたがんに多く見られる。これらの体系的な研究はコーディング領域に関する広範な変異データを提供しているが、非コーディング領域の体細胞変異に関する情報は限られている。[16] [17]研究者たちは、ゲノムの非コーディング領域の変異によってがんがどのように引き起こされるかについて、ごく最近になってようやく解明し始めた。 2018 年に、Zhang らは 930 個の腫瘍全ゲノムを関連するトランスクリプトーム (mRNA 転写産物のコレクション) とともに解析し、193 個の非コーディング配列の変異が正常な遺伝子発現を阻害することを示した。[17]特に、彼らは、DAAM1 発現が腫瘍内での浸潤性細胞移動を開始する DAAM1、MTG2、および HYI の転写に影響する非コーディング変異を繰り返し発見した。[17]腫瘍の 88% でコア体細胞遺伝子発現ネットワークに欠陥があるため、Zhang らは、非コーディング変異ががんに広範囲にわたる影響を及ぼしている可能性があると示唆した。[17]シーケンシングのコストが低下し、シーケンシング解析パイプラインが最適化されるにつれて、研究者たちはWGSを用いてがんゲノムに関する知識を拡大しようとしています。しかしながら、WESの結果がより迅速に得られるようになるため、今後数年間はWESが臨床診断において引き続き有効である可能性があります。

応用

進行性転移癌に対する治療法は、従来の治療法に対する反応率が低いのが一般的です。この新しいアプローチでは、発癌因子の解析を行い、個々の腫瘍に固有の分子シグネチャーを特定します。[18]ほとんどの癌では、複数の経路が変化し、疾患の増殖と進行につながります。これらの経路は個人によって異なり、同じ人でも病変部位によって異なる場合があります。これらの経路は、進行を阻止するために試みられる様々な治療法に応じて変化する可能性があります。[19]

POGプログラム[20]は、患者の転移性腫瘍から生検を採取し、DNAとRNAの両方の配列を解析した後、適切な時期に適切な患者に適切な薬剤を選択するために、患者の癌の原因を調査します。癌の進行を促進する特定の遺伝子異常を認識することで、これらの異常を標的とした非従来的な治療法を選択するのに役立ちます。[1]このアプローチにより、複数の臨床医が協力して悪性疾患に取り組むことができます。腫瘍から収集された遺伝情報は、医療専門家が治療戦略に関する合理的な臨床的判断を行うのに役立ちます。これらの戦略は、腫瘍の増殖を標的とし、患者が参加できる可能性のある臨床試験を特定し、より効果的で毒性の少ない薬剤オプションを見つけるために使用できます。[1]

このアプローチは、慢性骨髄性白血病（CML）の治療に一般的に用いられる薬剤を用いて、少数の癌のサブグループを治療することに成功している。イマチニブは、CML症例の95%以上に現れるBCR-ABL 転座を標的とする。 [21]この薬剤のCML治療における成功は、個別化治療オプションの重要性と、標的とすべき分子経路の特定を浮き彫りにした。[21]イマチニブは現在、この癌種における遺伝子変異を特定した後、一部の胃癌の治療にも使用されている。[22]他の治療に使用されている現在の治療オプションを再利用することで、特性の類似性により癌の進行を止めることができる。

POGsプログラムの成功は、35歳の再発乳がん患者における新たな遺伝子変異の特定によって浮き彫りになりました。ズリ・スクリベンス氏は、BCがん対策庁のPOGsプログラムに参加し、自身の腫瘍変異に基づいた個別化治療の開発に協力しました。[23]腫瘍ゲノム配列解析の結果に基づき、2型糖尿病の治療に最も一般的に用いられる薬剤が、標準的な化学療法薬と併用して再発治療に選択されました。これらの薬剤の併用により、ズリ氏のがんは速やかに寛解状態に戻りました。[23]

将来的には、この個別化オンコゲノミクスアプローチの活用が、一人ひとりのがん治療の第一歩となる可能性があります。一人ひとりのがんから抽出できる遺伝情報は膨大です。ゲノムデータは、一人ひとりのがんに関する貴重な情報を提供し、医療専門家による臨床的意思決定の指針となる可能性があります。

課題

POGの導入を阻む課題は複数あります。最大の課題は、がんの増殖を促進する遺伝的要因の特定です。[18]これらの「ドライバー」は、対策を講じる前に理解する必要があります。[18]遺伝子検査の費用は大幅に低下しましたが、[24]検査結果は、科学者がまだ十分に理解していない膨大な量の遺伝情報を提供します。がんの増殖を促進するこれらの「ドライバー」を理解することで、それらを標的とした適切な薬剤の選択が可能になります。[18]これらのドライバーは、現在までにほんの一部しか特定されておらず、がんの多くの特性を明らかにするには、さらなる研究が必要です。[18]

がん細胞は、単一の細胞内で数千もの遺伝子変化が起こっていることで知られています。これらの遺伝子変化を標的とするには、どの変化が「ドライバー」で、どの変化が「パッセンジャー」であるかを特定するための膨大な研究が必要です。[18]これらの「パッセンジャー」は、がんの増殖に直接影響を与えるわけではありません。残念ながら、がん細胞内で発生し、増殖を促進する可能性のあるすべての遺伝子変化に対応する薬剤は、現時点では存在しません。さらなる研究により、これらの遺伝子変化を標的とする薬剤が開発・特定されるでしょう。

POGにおけるもう一つの課題は、薬物治療に対する耐性を克服するための新たな方法を見つけることです。[25]遺伝子変異を有する癌を標的とする薬剤の中には、持続的な効果が得られないものもあります。[26] [27]患者は薬剤から短期的または長期的な効果を得られる可能性がありますが、癌は常に進化しているため、薬剤に適応して生存できるようなさらなる遺伝子変異を発現することがしばしばあります。この薬剤耐性により、以前は効果的な治療を行っていたにもかかわらず、癌が再発することがあります。これは癌治療における大きな課題となっています。

POGやその他の新しい癌治療法は、一般的に、以前の薬物療法が奏効しなかった進行癌患者を対象に試験されます。癌は時間の経過とともに進行し、患者が受けた以前の治療に基づいて変化します。[28]これらの癌は、薬剤耐性メカニズムのために治療が非常に困難です。これらの新しい薬は、癌が耐性を獲得する時間を与えないよう、より早期の患者を対象に試験する必要があるという認識が高まっています。前述のように、リキッドバイオプシーの開発は、患者に適切なタイミングで適切な薬を提供するのに役立ちます。[29]臨床医が臨床上の意思決定に影響を与えるのに役立つ非侵襲的な方法は、将来、新たな臨床試験の基盤となる可能性があります。

このアプローチをすべてのがんセンターで実施できるかどうかは、あらゆる個別化プログラムにおける最大の課題の一つです。すべての病院とがんセンターが、個々の患者のゲノム情報を研究するために必要な技術を保有できるようになるまでは、このアプローチが採用される可能性は低いでしょう。上述の検査の多くが一般的に使用されるようになる前に、研究者は、これらの検査が治療選択肢の決定に有益であり、最終的に患者の生存率を向上し、がんの再発を予防できるかどうかを実証する必要があります。

参考文献

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