核酸構造予測

核酸構造予測は、核酸の配列から二次構造および三次 構造を決定する計算手法です。二次構造は、1つまたは複数の核酸配列から予測できます。三次構造は、配列から、または相同配列の構造が既知の場合の比較モデリングによって予測できます。

核酸の二次構造予測は、主に塩基対形成と塩基スタッキング相互作用に依存しています。多くの分子は複数の三次元構造を持つ可能性があるため、トランスファーRNA（tRNA）やマイクロRNA （miRNA）といった既知の核酸分子との明らかな配列および機能的類似性が認められない限り、これらの構造を予測することは困難です。多くの二次構造予測手法は動的計画法のバリエーションに依存しているため、擬似ノットを効率的に識別することができません。

RNAとDNAの構造予測手法は類似しているものの、そのアプローチには若干の違いがある。生体内では、DNA構造は2本の鎖が完全に相補的な二重鎖構造をとることが多いのに対し、RNA構造はリボソーム、スプライソソーム、転移RNAなどの複雑な二次構造や三次構造に折り畳まれることが多い。これは、RNA中の余分な酸素が核酸骨格における水素結合の傾向を高めるためである。エネルギーパラメータも2つの核酸で異なる。構造予測手法は、完全に理論的なアプローチに従う場合もあれば、実験データを取り入れたハイブリッドなアプローチに従う場合もある。[ 1 ] [ 2 ]

単一配列構造予測

RNAを研究する研究者にとって共通の課題は、核酸配列のみに基づいて分子の三次元構造を決定することです。しかし、RNAの場合、最終的な構造の多くは分子の二次構造、つまり分子内塩基対形成によって決定されます。これは、多様な種において塩基対形成が高度に保存されていることからも明らかです。

熱力学モデル

小さなRNA分子の二次構造は、主に水素結合や塩基スタッキングといった強い局所的相互作用によって決定されます。こうした相互作用の自由エネルギーを合計することで、与えられた構造の安定性を概算できます。与えられた二次構造の折り畳み自由エネルギーを予測するために、経験的な最近傍モデルが用いられます。最近傍モデルでは、各モチーフの自由エネルギー変化は、モチーフの配列とそれに最も近い塩基対の配列に依存します。（「近傍」という側面により、塩基スタッキングエネルギーを記述できます。）断片のエネルギーを合計することで、全体の自由エネルギーが得られます。最小の自由エネルギー（MFE）を持つ構造が最も安定です。[ 3 ]

RNA モデルの例には次のようなものがあります。

  • ターナー1999 [ 4 ]およびターナー2004 [ 5 ]。
  • Andronescu 2007 は、4つの標準塩基のいずれかを持つRNAのパラメータを示しています。これは、以前のウェットラボ実験と他の形式のRNA構造データから導き出されています。[ 6 ] [ 7 ]
  • Langdon 2018は、4つの標準塩基のいずれかを含むRNAのパラメータを示している。[ 8 ]

2020年現在、ほとんどのソフトウェアパッケージはTurner 2004をデフォルトとしています。2020年のベンチマークでは、RNA-RNA相互作用タスクにおいてTurner 2004は4つのアルゴリズムの中で最も性能が悪く、最も性能が高かったAndronescu 2007でも5ペア上回っています。構造予測においてはLangdon 2018が最も優れていることが知られています。[ 9 ]

最も安定した構造

MFE構造を見つける最も簡単な方法は、すべての可能な構造を生成し、その自由エネルギーを計算することですが、RNAの長さに応じて、配列の可能な構造の数は指数関数的に増加します。[ 10 ]分子が長くなると、可能な二次構造の数は膨大になります。100ヌクレオチドの配列には、10の25乗以上の二次構造が考えられます。そのため、よりスマートな手法が必要になります。[ 3 ]number of secondary structures = (1,8)N, N- number of nucleotides

動的計画法アルゴリズム

RNAとDNAの二次構造を予測する最も一般的な方法は、動的計画法である。[ 11 ] [ 12 ] RNAの二次構造を予測する初期の試みの1つは、ルース・ヌシノフと同僚らによって行われた。彼らは、一連の「ブロック」（ポリヌクレオチド鎖）の長さと数を最大化する動的計画法ベースのアルゴリズムを開発した。[ 11 ]各「ブロック」には少なくとも2つのヌクレオチドが必要であったため、単一塩基マッチング手法に比べてアルゴリズムの記憶域要件が削減された。[ 11 ]ヌシノフらは後に、以前の折り畳みの結果を保存しながら徐々にサイズの大きいサブセクションを折り畳むことによってRNAのサイズ制限を約1,000塩基まで増やした、パフォーマンスが向上した適応型手法を発表した。これは現在ヌシノフアルゴリズムとして知られている。[ 12 ] 1981年にマイケル・ズーカーとパトリック・スティグラーは、ヌシノフらの解決策に匹敵する性能を持ちながら、「最適ではない」二次構造も見つけられるという追加の機能を備えた改良されたアプローチを提案した。[ 13 ]

動的計画法アルゴリズムは、RNA二次構造の可能性のあるすべてのバリエーションを、構造を明示的に生成することなく暗黙的に検証する手段を提供します。まず、最短の断片から始めて、各可能な配列断片について、最も低いコンフォメーション自由エネルギーを決定します。次に、より長い断片について検討します。より長い断片については、短い配列に対して決定された最適な自由エネルギー変化を再帰的に計算することで、最も低い折り畳み自由エネルギーの決定を高速化します。配列全体の最低自由エネルギーが計算されると、RNA分子の正確な構造が決定されます。[ 3 ]

動的計画法アルゴリズムは、 「よくネストされた」塩基対形成パターン、すなわち、配列位置において互いに重なり合わない塩基とのみ水素結合を形成するパターンを検出するために一般的に用いられます。このカテゴリーに該当する二次構造には、二重らせん、ステムループ、そして転移RNA分子に見られる「クローバーリーフ」パターンの変異体が含まれます。これらの手法は、ワトソン・クリック型塩基対やフーグスティーン型塩基対など、特定の種類の塩基対形成相互作用に関連する自由エネルギーを推定する、事前に計算されたパラメータに依存しています。手法の複雑さに応じて、塩基スタッキングの影響を組み込むために、単一の塩基対や、2塩基または3塩基の短いセグメントが考慮される場合があります。この手法では、計算コストが非常に高くなるアルゴリズムの大幅な変更なしには、よくネストされていない擬似ノットを同定することはできません。 [ 14 ]

擬似結び目の予測

RNAの二次構造を予測する際の問題の1つは、標準的な自由エネルギー最小化法と統計的サンプリング法では擬似ノットを発見できないことである。[ 4 ]主な問題は、通常の動的計画法アルゴリズムでは、二次構造を予測する際に、最も近いヌクレオチド間の相互作用のみが考慮されるのに対し、擬似ノット構造は離れたヌクレオチド間の相互作用によって形成されることである。RivasとEddyは、擬似ノットを予測するための動的計画法アルゴリズムを発表した。[ 14 ]しかし、この動的計画法アルゴリズムは非常に遅い。自由エネルギー最小化のための標準的な動的計画法アルゴリズムは、時間がO(N 3 )（Nは配列中のヌクレオチドの数）でスケールするのに対し、RivasとEddyのアルゴリズムは時間がO(N 6 )でスケールする。このため、複数の研究者が擬似ノットのクラスを制限したアルゴリズムのバージョンを実装し、パフォーマンスの向上を実現した。たとえば、pknotsRGツールは、単純な再帰擬似ノットのクラスのみを含み、時間がO(N4)でスケールする。[ 15 ]

擬似結び目の予測という一般的な問題はNP完全であることが示されている。[ 16 ]

最適ではない構造

S. cerevisiae tRNA Pheの構造空間。真の生物学的構造はMFEに基づく構造とは異なり、これは主に多くの修飾塩基の存在による。エネルギーと構造はRNAsuboptを用いて計算され、構造距離はViennaRNA 1.xのRNAdistanceを用いて算出された。Bos taurus tRNA Pheも同様の状況にあるが、修飾塩基を適切に補正すればMFEとして正しい構造を復元できる（ViennaRNA 2.6.0 of 2023）。[ 17 ]

自由エネルギー最小化による 1 つの配列からの RNA 二次構造予測の精度は、いくつかの要因によって制限されます。

  1. 最近傍モデルの自由エネルギー値リストは不完全または不正確である可能性があります。
    • 修飾塩基は修飾されていない塩基と同じように折り畳まれると想定されることが多いが、実際には微妙な違い（自由エネルギーが0.5 kcal/mol程度変化する）から大きな違い（修飾により水素結合の形成が物理的に阻害される）までがある。[ 17 ]
  2. 既知の RNA のすべてが、熱力学的最小値に適合するように折り畳まれるわけではありません。
  3. 一部の RNA 配列には、複数の生物学的に活性なコンフォメーション（リボスイッチなど）があります。

このため、類似した低自由エネルギー構造を予測する能力は、重要な情報を提供する可能性があります。このような構造は、準最適構造と呼ばれます。MFOLDは、準最適構造を生成するプログラムの一つです。[ 18 ]

構造の集合は、「ドットプロット」、つまり2つの塩基がペアになる頻度を含む正方行列を視覚化したものによって表すことができます。これは本質的にヒートマップの一種です。

ボルツマン集団

可能性のある構造の集合はアンサンブルを形成します。このアンサンブルからボルツマン分布（プログラムSFOLDで例示）に従ってサンプリングすることで、多くの可能性のある構造が得られます。[ 19 ] [ 20 ]

ボルツマンアンサンブルの状態は「ドットプロット」で表すこともできます。ここで、大きさはアンサンブル内で任意の2つの塩基がペアになる確率です。これらの大きさは暗黙的に熱力学データも表します。

比較二次構造予測

進化的に関連する複数のRNA配列は、部位間の共変異のパターンを共有しています。2つの部位が頻繁に同期して変化することが観察される場合、それらの部位間に構造上必要な水素結合が存在する可能性が高いと考えられます。これは、真の構造がどのようなものであるかについての新たな情報源となります。[ 16 ]

一般的に、アライメントの問題とコンセンサス構造の予測は密接に関連しています。コンセンサス構造の予測には、いくつかの異なるアプローチがあります。[ 21 ] [ 22 ]

  1. アライメントの折り畳み
  2. 特定の予測構造のア​​ライメント（場合によっては配列アライメントと併用）
  3. 予測された構造の配列と集合の同時アライメント

これらの各ステップは、反復的に組み合わせることもできます。[ 22 ]

揃えて折り畳む

実用的なヒューリスティックアプローチとしては、多重配列アライメントツールを使用して複数のRNA配列のアライメントを作成し、コンセンサス配列を見つけてフォールディングする方法があります。共変動は、相同性の高い複数のRNA配列と、関連はあるものの類似性のない配列の多重配列アライメントから抽出できます。アライメントの質がコンセンサス構造モデルの精度を決定します。コンセンサス配列は、個々の構造予測問題と同様に、様々なアプローチを用いてフォールディングされます。

  • PfoldはSCFGを実装しています。共変動は塩基対確率の「ドットプロット」に変換され、これは通常のPfoldの単一配列バージョンの上に重ねて考慮されます。[ 23 ]
  • ViennaスイートのRNAalifoldは、本質的には同スイートのRNAfoldのアライメントベースの亜種です。どちらも熱力学的フォールディングアプローチを採用しており、2つのモードで実行できます。1つは単一の構造を返すMFE（最小自由エネルギー）モード、もう1つは複数の構造候補を返すパーティショニングモードです。[ 24 ]コンセンサス構造のスコアは、平均熱力学的エネルギーと共変動から得られる追加ポイントの組み合わせです。[ 22 ]
    • 線形時間バリアントはLinearAlifoldとして発見されました。[ 25 ]
  • ILM（反復ループマッチング）は、熱力学と相互情報量（共分散）のコンテンツスコアを組み合わせて使用​​します。その名前が示すように、これはヌシノフ型の予測構造間のループマッチングに基づいています。各反復において、予測された二次構造から「最適な」ヘリックス／ステムが発見され、残りの構造が再び折り畳まれます。これにより、擬似結び目構造の予測が可能になります。[ 26 ]

1つ折りにして位置合わせ/ジョイント位置合わせ

進化はしばしばRNA配列よりも機能的なRNA構造をより良く保存します。[ 24 ]そのため、2つ以上の大きく異なるが相同性のあるRNA配列から共通の構造を推定することは、生物学的によくある問題です。2つの配列の配列類似性が50%未満の場合、配列アライメントは適切ではなく、構造予測の精度向上には役立ちません。そのため、アライメントと二次構造予測を組み合わせたアプローチが必要になります。[ 22 ]

アライメントと二次構造予測を組み合わせる明白なアプローチは、単一配列構造予測法を用いて配列を折り畳み、得られた構造をアライメントすることです。2つの構造のアライメントは通常、2つの構造をツリー構造に解析し、2つのツリー間の最小編集距離を見つけることで行われます。[ 27 ]この方法は、 配列と構造のジョイントアライメントを実行する場合でもかなり高速に実行され、固定された、変化しない、潜在的に不正確なアライメントから開始するよりも優れた結果をもたらします。[ 28 ]

ドットプロットを折り曲げてジョイントを合わせる

特異構造と樹形比較の利用には依然として弱点があります。真の（生理学的）構造は必ずしも最小自由エネルギー構造ではないことはよく知られています。また、樹形編集によるミスペアリングの修復能力には限界があることも分かっています。これらの問題に対処するには、可能性のある構造の集合全体を比較するという、さらに別のアプローチが必要になります。

可能な構造のアンサンブルの表現方法としてはドットプロットが既に存在し、ここでも有用である。アンサンブル構造を考慮しながら 2 つの配列をアラインメントするには、まず各配列の塩基対確率ドットプロットを予測する。次に問題は、配列とドットプロットの結合アラインメントとなる。この問題のプロトタイプアルゴリズムはサンコフアルゴリズム[ 29 ]であり、基本的には配列アラインメントとヌシノフ (最大対合) [ 11 ]フォールディング動的計画法を融合したものである。[ 30 ]オリジナルのサンコフアルゴリズムは理論的な演習であり、膨大な計算リソースを必要とする (時間でO (n3m) 、空間で O (n2m)、ここで n は配列長、m は配列数) ためである。

Sankoffのアルゴリズムの制限版を実装した注目すべき試みとしては、Foldalign、[ 31 ] [ 32 ] Dynalign、[ 33 ] [ 34 ] PMmulti/PMcomp、[ 30 ] Stemloc、[ 35 ] Murlet、[ 36 ] LocARNA-P [ 37 ]などがある。これらの実装は実行には実用的であるが、アライメントの最大長や可能なコンセンサス構造のバリエーションなどの特性に追加の制限を課している。例えば、Foldalignは局所的なアライメントに焦点を当てており、配列アライメントの可能な長さを制限している。

CARNAでは、擬似ノットや複数の安定構造など、塩基対のより多様な配置を可能にするために、ジョイントアライメントに対する異なるアプローチが用いられています。これはMAX-SNP困難問題ですが、制約プログラミングとハードリミットにより、実行時間は実用的なレベルに保たれています。[ 38 ]

どのジョイントアライメント手法を用いる場合でも、一度に処理できるのは2つの配列（または2つの事前アライメント済み配列グループ）のみです。これは、ガイドツリーを用いた 通常の反復アライメントによって解決されます。

三次構造予測

RNAの二次構造が判明したら、次の課題は三次構造の予測です。最大の課題は、二本鎖らせん構造間の構造を決定することです。また、RNA分子はしばしば転写後修飾を受けたヌクレオシドを含んでおり、これが新たな非典型的な相互作用を引き起こす可能性があるため、三次構造予測には多くの困難をもたらします。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

比較アプローチでは、関連する既知の構造をデータベース（例えば、3D構造のPDB）から抽出します。この構造をテンプレートとして用い、問題の配列をその上に移植し、調整します。[ 43 ]

de novoアプローチまたはab initioアプローチでは、既知の3D構造は使用されません。最初のステップは、上記のいずれかのアプローチを用いて二次構造を予測することです。[ 44 ]次に、二次構造は3D構造の断片に変換され、それらを結合してさらなる改良のための出発点を形成します。

  • より明白な方法は、3次元空間における全ての原子の座標を含む全原子表現を用いて一時的な3次元構造を表すことである。[ 45 ]このような構造の自由エネルギーは、分子動力学[ 46 ]やRNA特異的なコンフォメーションランドスケープのランダムサンプリング[ 47 ]などの既存の物理学に基づく方法を用いて改善することができ、その後、統計的スコアリングポテンシャルを用いてスクリーニングすることができる。[ 48 ]
  • 全原子構造は保存に大量のメモリを必要とし、改良には膨大な計算能力が必要となる。高解像度（全原子）精緻化段階に入る前に、まず粗粒度表現を用いて構造を真の形状に近づけることで[ 49 ]、高解像度段階での作業量を削減することができる。[ 50 ]

タンパク質フォールディングの問題と同様に、機械学習（ML）はRNA配列と2次元または3次元構造との間の高次関係を発見し、活用するためにも利用されてきました。MLはRNAフォールド全体の予測において従来の手法よりも優れていますが、2024年現在でも、分子内相互作用やリガンド結合部位のモデリングにおいては従来の手法（ML以外の手法）が依然として優位性を持っています。[ 51 ]

2025年12月、NvidiaはRNAの3D構造予測のためのMLベースのフレームワークであるRNAProをリリースしました。この手法は、スタンフォード大学が主催するKaggleコンペティションの上位入賞者の成果を統合したもので、入賞者はCASP16コンペティションの優勝者と統計誤差の範囲内のスコアを達成しました。CASP16コンペティションでは、主に物理学に基づいた従来の手法が人間の専門家によって指導されていました。これは、 MLモデルが従来のトップモデルの性能に匹敵する成果を達成した初めてのケースです。RNAProの手法は、テンプレートモデリング、多重配列アライメント（MSA）、事前学習済みのRNA基盤モデルRibonanzaNet2、およびAlphaFold3（Protenix）のオープンソース実装を組み合わせています。[ 53 ]

参照

参考文献

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