リスジプラム
化合物

医薬品化合物
リスジプラム
臨床データ
商品名エヴリスディ
その他の名称RG7916; RO7034067
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ
妊娠
カテゴリー
  • AU： D [1] [2]

投与経路		経口
ATCコード
法的地位
法的地位
  • AU： S4（処方箋のみ） [1] [2]
  • CA : ℞のみ[3] [4]
  • 米国： ℞のみ[5] [6]
  • EU：処方箋のみ[7] [8]
識別子
  • 7-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)-2-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
CAS番号
  • 1825352-65-5
PubChem CID
  • 118513932
ドラッグバンク
  • DB15305
ケムスパイダー
  • 67886354
UNII
  • 76RS4S2ET1
KEGG
  • D11406
ChEMBL
  • 化学記号4297528
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID701109185
ECHA情報カード100.278.103
化学的および物理的データ
化学式C 22 H 23 N 7 O
モル質量401.474  g·mol
3Dモデル ( JSmol )
  • インタラクティブ画像
  • CC1=CC(=NN2C1=NC(=C2)C)C3=CC(=O)N4C=C(C=CC4=N3)N5CCNC6(C5)CC6
  • InChI=1S/C22H23N7O/c1-14-9-18(26-29-11-15(2)24-21(14)29)17-10-20(30)28-12-16(3-4-19(28)25-17)27-8-7-23-22(13-27)5-6-22/h3-4,9-12,23H,5-8,13H2,1-2H3
  • 凡例:ASKZRYGFUPSJPN-UHFFFAOYSA-N

エブリスディというブランド名で販売されているリスジプラムは、脊髄性筋萎縮症（SMA）の治療薬であり[6] [9] 、米国食品医薬品局（FDA）によってこの疾患の治療薬として承認された最初の経口薬です。[6]

リスジプラムは、運動ニューロン2の生存を標的としたRNAスプライシング修飾剤である。[6] [5] [10]

臨床試験では、最も一般的な有害事象として、発熱、下痢、発疹、口腔周囲の潰瘍、関節痛、尿路感染症などが認められました。[6] [5]乳児期発症集団で観察されたその他の有害事象としては、上気道感染症、肺炎、便秘、嘔吐などが挙げられます。[6] [5]

リスジプラムは、2020年8月に米国で医療用として承認されました。[6] [ 11 ]スイスのバーゼルにあるロシュ社がPTCセラピューティクス社およびSMA財団と共同で開発し、 [9] [11]米国ではロシュ社の子会社であるジェネンテック社が販売しています。 [ 6] [11] 2025年2月、FDAはリスジプラムの新しい錠剤製剤を承認しました。[13] [14]

医療用途

米国では、リスジプラムは脊髄性筋萎縮症の患者の治療に適応があります。[6] [5]

この薬剤は胎児の治療に使用されています。[15]両親は以前、脊髄性筋萎縮症により子どもを亡くしています。FDAは妊娠中のこの薬剤の使用を承認し、妊娠32週から投与を開始しました。赤ちゃんは妊娠38週で出産し、2歳半までこの薬剤の投与が継続されました。この期間中、脊髄性筋萎縮症の兆候は見られませんでした。

副作用

2つの臨床試験において、リスジプラム投与群では、プラセボ群と比較して、発熱、下痢、発疹、口腔周囲の潰瘍、関節痛、尿路感染症などの副作用が少なくとも5%多く発生しました。[6] [5]乳児期発症群における追加の副作用には、上気道感染症、肺炎、便秘、嘔吐などがありました。[6] [5]

リスジプラムは、多剤耐性毒素排出（MATE）基質である薬剤の血漿濃度を上昇させる可能性がある。[6] [5]

薬理学

作用機序

リスジプラムは、SMAの根本原因である生存運動ニューロンタンパク質（SMNタンパク質）の減少に作用します。このタンパク質はSMN1遺伝子とSMN2遺伝子によってコードされています。SMAは、SMNタンパク質の不活性型をコードするSMN1遺伝子の変異によって引き起こされます。SMNタンパク質の産生量を大幅に減少させるSMN2遺伝子の活性が、疾患の重症度を決定する傾向があります。[9] [16]

この化合物はピリダジン誘導体であり、 SMN2メッセンジャーRNAのスプライシングを改変してエクソン7を含めることで[9] [10] [17]、生体内での機能的SMNタンパク質の濃度を増加させる。[12]

SMAの治療薬として承認された最初の薬剤であるヌシネルセンは、イントロンスプライシングサイレンサーN1（ISS-N1）を標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、SMN2のmRNAスプライシングも変化させる。[18]

リスジプラムはアミノシクロプロパンに分類されます。[19]

有効性

乳児発症型および遅発型SMAにおけるリスジプラムの安全性と有効性は、現在進行中の臨床試験で評価されています。[9] [20] [21]

乳児発症型SMA研究は、41名の参加者を対象としたオープンラベル試験であり、5秒以上支えなしで座ることができるかどうかに基づいて有効性が確立されました。12ヶ月の治療後、参加者の29%が5秒以上自立して座ることができました。23ヶ月以上の治療後、参加者の81%が永久人工呼吸器なしで生存しました。この研究ではプラセボ（不活性治療）を投与された小児との直接的な比較は行われていませんが、これらの結果は未治療の疾患の典型的な経過と比較して良好です。[20] [6]

遅発性SMAに関する研究は、2歳から25歳までの軽症SMA患者180名を対象とした無作為化対照試験でした。リスジプラムを12ヶ月間投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して運動機能の改善を示しました。[21] [6] [9]

社会と文化

米国食品医薬品局（FDA）は、2020年8月にジェネンテックの販売承認を付与しました。FDAはこれに先立ち、リスジプラムのファストトラック、優先審査、および希少疾病用医薬品の指定を承認していました。[6] [9] [11]ジェネンテックは、小児希少疾患の優先審査バウチャーも付与されました。[6]

欧州医薬品庁（EMA）は、2018年にリスジプラムを優先医薬品指定[11] [22] [23]、2019年に希少疾病用医薬品指定[11] [24]を付与した。

名称

リスジプラムは国際一般名（INN）です。[25]

人道的使用

2019年以来、ロシュは拡大アクセスプログラムを通じて、対象となる一部の人々に世界中でこの薬を無料で提供しています。[26]

参考文献

  1. ^ ab "Evrysdi". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2021年6月11日. 2021年9月6日閲覧
  2. ^ ab "AusPAR: Risdiplam". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 2021年9月13日. 2021年9月13日閲覧。
  3. ^ 「Evrysdiに対するSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省、2014年10月23日。 2022年5月29日閲覧。
  4. ^ 「2021年保健製品ハイライト：2021年に承認された製品の付録」カナダ保健省、2022年8月3日。 2024年3月25日閲覧。
  5. ^ abcdefgh 「Evrysdi- risdiplam powder, for solution」. DailyMed . 2024年9月26日. 2025年2月14日閲覧。
  6. ^ abcdefghijklmnop 「FDA、脊髄性筋萎縮症の経口治療薬を承認」（プレスリリース）。米国食品医薬品局（FDA）。2020年8月7日。2020年8月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年8月7日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  7. ^ 「Evrysdi EPAR」.欧州医薬品庁. 2021年2月24日. 2023年3月4日閲覧。
  8. ^ 「Evrysdi製品情報」。医薬品連合登録簿。2023年3月3日閲覧。
  9. ^ abcdefg 「脊髄性筋萎縮症に対するエヴリスディ（リスディプラム）療法」SMA News Today 2020年8月7日。2021年1月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年6月9日閲覧。
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  14. ^ 「FDA、脊髄性筋萎縮症治療薬Evrysdiの新錠剤を承認」筋ジストロフィー協会2025年2月12日. 2025年2月13日閲覧。
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  24. ^ 脊髄性筋萎縮症治療薬リスジプラムに関する希少疾病用医薬品指定に関する意見の公開概要（PDF）（報告書）。欧州医薬品庁（EMA）。2019年2月26日。2020年5月6日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。
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  26. ^ Petridis F (2020年1月13日). 「ロシュ社、リスジプラムの世界的な人道的使用プログラムを発表」（プレスリリース）. Spinal Muscular Atrophy UK ltd. Roche Global SMA Team (F. Hoffmann-La Roche Ltd) . 2021年6月9日閲覧。

さらに詳しい情報

  • Dhillon S (2020年11月). 「リスジプラム：最初の承認」. Drugs . 80 (17): 1853–1858 . doi :10.1007/s40265-020-01410-z. OCLC  01566990. PMID  33044711. S2CID  222279898
  • Ratni H, Scalco RS, Stephan AH (2021年6月). 「リスジプラム：初の承認済み低分子スプライシング修飾薬：未来の変革的医薬品の青写真として」. ACS Medicinal Chemistry Letters . 12 (6): 874– 877. doi :10.1021/acsmedchemlett.0c00659. OCLC  643819990. PMC  8201486. PMID  34141064 .
  • ClinicalTrials.govにおける「1型脊髄性筋萎縮症乳児（FIREFISH）におけるリスジプラム（RO7034067）の安全性、忍容性、薬物動態、薬物動態および有効性の調査」の臨床試験番号NCT02913482
  • ClinicalTrials.govにおける「2型および3型脊髄性筋萎縮症（SMA）患者におけるリスジプラム（RO7034067）の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および有効性を検討する試験（SUNFISH）」の臨床試験番号NCT02908685
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