重症複合免疫不全症（非ヒト）
動物の遺伝性疾患

重症複合免疫不全症（SCID）は、適応免疫系が適切な免疫応答を発現、調整、維持することが完全に不可能な重篤な免疫不全 遺伝性疾患であり、通常はTリンパ球およびBリンパ球の欠損または非定型化が原因です。ヒトにおいて、SCIDは口語的に「バブルボーイ」病と呼ばれています。これは、患者が環境微生物による致死的な感染を防ぐために完全な臨床的隔離を必要とする場合があるためです。

SCIDにはいくつかの形態があり、動物種に発生します。すべてのSCIDの形態が同じ原因によるわけではなく、種によって異なる遺伝子や遺伝様式が関与していることが示唆されています。

馬

馬SCIDは、アラブ馬 に発症する常染色体 劣性疾患です。人間の「バブルボーイ」病に類似しており、発症した子馬は免疫系が欠如した状態で生まれるため、通常は生後4～6ヶ月以内に日和見感染症で死亡します。SCIDを引き起こす遺伝子のキャリアである健康な馬を検出できるDNA検査があり、検査と慎重かつ計画的な交配によって、発症した子馬が生まれる可能性を排除することが可能です。 [1] [2] [3]

SCIDは、アラブ血統の馬に発症することが知られている6つの遺伝病のうちの1つであり、その6つの中で、特定の馬が対立遺伝子の保因者であるかどうかを判定するためのDNA検査が存在する唯一の疾患である。[4]馬のSCIDの唯一の既知の形態は、DNA-PKcsの変異を伴う。[5]

治療可能なヒトのSCIDとは異なり、馬の場合、この病気は今のところ致命的な疾患です。[6] 馬がこの遺伝子のヘテロ接合性を持つ場合、保因者となりますが、完全に健康で、症状は全くありません。しかし、2頭の保因者を交配した場合、古典的なメンデル遺伝学によれば、交配によってこの遺伝子のヘテロ接合性保因者である子馬が生まれる確率は50% 、この疾患に罹患した子馬が生まれる確率は25%です。馬がこの遺伝子を保有していることが判明した場合、ブリーダーは雄馬を去勢するか雌馬を避妊して繁殖できないようにするか、あるいは検査でこの遺伝子が「クリア」であることが確認された馬とのみ交配するかを選択できます。いずれの場合も、慎重な繁殖管理を行うことで、SCIDに罹患した子馬の産出を未然に防ぐことができます。

犬

犬のSCIDには2つのタイプが知られています。1つはヒトのX-SCIDに非常によく似たX染色体連鎖型[7]、もう1つはアラブ馬やSCIDマウスの疾患に似た常染色体劣性型です。[8]

犬のX-SCID（ IL2RG変異が原因）は、バセットハウンドやカーディガンウェルシュコーギーにみられる。X連鎖疾患であるため、雌のみがキャリアであり、疾患は雄にのみ見られる。これは、サイトカイン受容体共通ガンマ鎖遺伝子の変異によって引き起こされる。[7]感染を繰り返すことが見られ、罹患した動物は通常3～4か月以上生きられない。特徴としては、胸腺の 発達不良、 Tリンパ球およびIgGの減少、IgAの欠如、IgMの正常量などがある。[9] 一般的な死因は犬ジステンパーであり、これは弱毒生ジステンパーウイルスワクチンの接種後に発症する。 [10]ヒトのX-SCIDとの類似性から、疾患の研究や、特に骨髄移植や遺伝子治療 などの治療法の試験を目的として、罹患犬の繁殖コロニーが作られている。[11]

SCIDの常染色体劣性型は、ジャック・ラッセル・テリアの一系統で確認されています。これは、DNAタンパク質キナーゼ（DNA-PKcs、別名PRKDC）の欠損によって引き起こされ、V(D)J組換えの障害を引き起こします。V(D)J組換えは、細菌、ウイルス、寄生虫由来の多様な抗原の認識に不可欠です。機能不全のTリンパ球とBリンパ球、そしてガンマグロブリンの完全な欠乏が特徴です。[10] 死因は感染です。この疾患とバセット・テリアやコーギーに見られるSCIDとの違いは、IgMの完全な欠乏と、雌犬に発症することなどです。

マウス

人間の手で保持されている白い重症複合免疫不全症 (SCID) マウスのクローズアップ。

SCIDマウスは、免疫系の基礎生物学、細胞移植戦略、そして哺乳類のシステムに対する疾患の影響に関する研究のためのモデル生物として日常的に用いられています。正常組織および悪性組織移植の宿主として広く利用されてきました。さらに、免疫不全患者における新しいワクチンや治療薬の安全性試験にも有用です。

この疾患は、16番染色体の稀な劣性変異により、DNA修復に関与する酵素（Prkdc、または「タンパク質キナーゼ、DNA活性化、触媒ポリペプチド」）の活性が欠損することで発症します。V (D)J組換えが起こらないため、体液性免疫系と細胞性免疫系が成熟しません。その結果、SCIDマウスはTリンパ球またはBリンパ球の産生能力が低下し、補体系の一部の構成要素を活性化できない可能性があり、感染症に効果的に抵抗できず、腫瘍や移植片を拒絶することができません。[12]

マウスのSCIDは、自然変異型に加えて、Prkdcの標的ノックアウトによっても作製できます。[12]ヒトにおける他のSCID型も同様に、 IL2RGなどの遺伝子の変異によって模倣できます（X連鎖SCIDに類似した型を作製）。SCIDマウスをこれらのマウスと交配することで、より重度の免疫不全マウス系統を作製し、研究をさらに促進することができます（例えば、移植片拒絶反応の発現率が低いなど）。免疫系の様々な構成要素がどの程度損なわれるかは、マウスがSCID変異に加えてどのような変異も有しているかによって異なります。[13]

人工モデル

上記の自然な突然変異に加えて、人間はSCID を起こす モデル生物も作り出しました。

  • 2022年には2つの実験用ラットモデルが作成され、1つはPrkdcをノックアウトし、もう1つはPrkdcとRag2の両方をノックアウトしました。[14]


参照

参考文献

  1. ^ 「アラブ馬におけるSCID」
  2. ^ パーキンソン、メアリー・ジェーン。「SCID：最新情報」アラビアン・ホース・ワールド誌、1998年3月号より
  3. ^ 「アラブ馬の重症複合免疫不全症（SCID）に対する新たなDNA検査」。2021年2月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年12月10日閲覧。
  4. ^ AHA馬ストレス研究教育委員会。「注意：知識」Modern Arabian Horse、 2007年8月/9月号、100-105ページ。オンライン版は「Modern Arabian Horse Magazine」でご覧いただけます。2007年12月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2007年12月10日閲覧。
  5. ^ Meek, K; Jutkowitz, A; Allen, L; Glover, J; Convery, E; Massa, A; Mullaney, T; Stanley, B; Rosenstein, D; Bailey, SM; Johnson, C; Georges, G (2009年8月15日). 「SCID犬：SCIDマウスと比較して移植の可能性は類似しているが、子宮内発育不全および早期複製老化はSCIDマウスとは異なる」. Journal of Immunology . 183 (4): 2529–36 . doi :10.4049/jimmunol.0801406. PMC 4047667. PMID 19635917  . 
  6. ^ 馬の遺伝性致死性疾患の研究を推進する団体FOAL.org
  7. ^ ab Henthorn PS, Somberg RL, Fimiani VM, Puck JM, Patterson DF, Felsburg PJ (1994). 「IL-2Rガンマ遺伝子の微小欠失は、犬のX連鎖性重症複合免疫不全症がヒトの疾患の相同遺伝子であることを実証する」Genomics . 23 (1): 69– 74. doi : 10.1006/geno.1994.1460 . PMID  7829104.
  8. ^ Bell TG, Butler KL, Sill HB, Stickle JE, Ramos-Vara JA, Dark MJ (2002). 「ジャックラッセルテリアの常染色体劣性重症複合免疫不全症」. J. Vet. Diagn. Invest . 14 (3): 194– 204. doi : 10.1177/104063870201400302 . PMID  12033674.
  9. ^ Perryman LE (2004). 「マウス、馬、および犬における重症複合免疫不全症の分子病理学」. Vet. Pathol . 41 (2): 95–100 . doi :10.1354/vp.41-2-95. PMID  15017021. S2CID  38273912.
  10. ^ ab エッティンガー、スティーブン・J.; フェルドマン、エドワード・C. (2005).獣医内科学教科書（第6版）. WBサンダース社. ISBN 1-4160-0110-7。
  11. ^ Ting-De Ravin SS, Kennedy DR, Naumann N, et al. (2006). 「in vivoレトロウイルス遺伝子療法による犬X連鎖性重症複合免疫不全症の修正」Blood . 107 (8): 3091–7 . doi :10.1182/blood-2005-10-4057. PMC 1895747. PMID  16384923 . 
  12. ^ ab Anne Esguerra, Z; Watanabe, G; Okitsu, CY; Hsieh, CL; Lieber, MR (2020年4月). 「DNA-PKcsの化学的阻害と遺伝子変異：V(D)J組換えにおける接合部修復段階への影響」. Molecular Immunology . 120 : 93–100 . doi :10.1016/j.molimm.2020.01.018. PMC 7184946. PMID  32113132 . 
  13. ^ 伊藤 正之、平松 秀、小林 功、他 (2002年11月). 「NOD/SCID/gamma(c)(null)マウス：ヒト細胞の移植に適したレシピエントマウスモデル」 . Blood . 100 (9): 3175–82 . doi : 10.1182/blood-2001-12-0207 . PMID  12384415.
  14. ^ 宮坂良樹;王、晋西。服部康介；山内裕子;星、美穂。吉見和人；石田紗栄子。真下、友次（2022年8月12日）。 「高品質の重症複合免疫不全症（SCID）ラットバイオリソース」。プロスワン。17 (8) e0272950。ビブコード:2022PLoSO..1772950M。土井：10.1371/journal.pone.0272950。PMC 9374221。PMID  35960733。 
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