溶媒モデル
計算化学における方法

計算化学において、溶媒モデルとは、溶媒和凝縮相の挙動を考慮した計算手法である。[1] [2] [3]溶媒モデルは、溶液中で起こる反応やプロセスに適用可能なシミュレーションと熱力学計算を可能にする。これらには、生物学的プロセス、化学的プロセス、環境的プロセスが含まれる。[1]このような計算は、物理プロセスに関する理解を深めることで、新たな予測につながる可能性がある。

溶媒モデルは、科学文献において広範囲に検証され、レビューされてきました。これらの様々なモデルは、一般的に陽解法と陰解法の2つのクラスに分類され、それぞれに長所と短所があります。陰解法は一般的に計算効率が高く、溶媒の挙動を合理的に記述できますが、溶質分子周囲の溶媒密度の局所的な変動を考慮できません。密度変動は溶質周囲の溶媒の秩序化に起因し、特に水を溶媒として考える場合に顕著です。陽解法は計算効率が低い場合が多いですが、溶媒の物理的な空間分解能を記述できます。しかし、これらの陽解法の多くは計算負荷が高く、特定のフィッティング手法やパラメータ化が原因で、一部の実験結果を再現できない場合があります。ハイブリッド手法も選択肢の一つです。これらの手法は、陰解法と陽解法の両方の側面を取り入れ、溶媒の空間分解能を少なくともある程度維持しながら計算コストを最小限に抑えます。これらの手法を正しく使用するには、より多くの経験が必要になる場合があり、多くの場合、計算後の補正項が含まれます。[4]

暗黙モデル

暗黙溶媒または連続溶媒は、均質分極媒体が良好な近似で同等の特性を与える限り、暗黙溶媒分子を均質分極媒体で置き換えることができるという仮定を受け入れるモデルです。[1]明示的な溶媒分子は存在しないため、明示的な溶媒座標は与えられません。連続体モデルは、熱的に平均化された通常は等方性の溶媒を考慮します。[3]そのため、多くの状況では、少数のパラメーターのみを使用して適切な精度で溶媒を表すことができます。主要なパラメーターは誘電率( ε ) で、多くの場合、溶媒表面張力などの追加のパラメーターで補完されます。誘電率は、溶媒の分極度を定義する値です。一般的に、暗黙溶媒の場合、計算はタイル張りのキャビティに溶質をカプセル化することで進められます (下の図を参照)。溶質を含むキャビティは、溶媒を記述する均質分極連続体に埋め込まれます。溶質の電荷分布は、キャビティ表面で連続的な誘電場と出会い、周囲の媒質を分極させます。これにより、溶質の分極が変化します。これが分極変化に対する応答である反応電位を定義します。この再帰的な反応電位は、自己無撞着になるまで反復されます。連続体モデルは、力場法や量子化学など、幅広い用途に使用されています。量子化学では、電荷分布は第一原理 法（ハートリー・フォック（HF）、ポストHF、密度汎関数理論（DFT））から得られ、暗黙の溶媒モデルは溶媒を溶質ハミルトニアンへの摂動として表します。一般に、数学的には、これらのアプローチは次のように考えることができます。[3] [5] [6] [7]

H ^ t o t 1つの l （ r メートル ） ＝ H ^ メートル o l e c あなた l e （ r メートル ） + V ^ 分子 + 溶媒 （ r メートル ） {\displaystyle {\hat {H}}^{\mathrm {total} }(r_{\mathrm {m} })={\hat {H}}^{\mathrm {分子} }(r_{\mathrm {m} })+{\hat {V}}^{\text{分子 + 溶媒}}(r_{\mathrm {m} })}
偏光連続体モデルのキャビティ画像 - GeomviewとGaussianを使用して作成

ここで注目すべきは、溶媒の暗黙的な性質は上記の式で数学的に表されており、この式は溶質分子の座標のみに依存しているということです。右辺の2番目の項は相互作用演算子で構成されています。これらの相互作用演算子は、気体で無限に分離した系から連続溶液中の系に移行した結果としてのシステムの応答を計算します。したがって、反応をモデル化する場合、このプロセスは気相中の反応をモデル化し、この反応におけるハミルトニアンに摂動を与えることに似ています。[4] （ r メートル ） {\displaystyle (r_{\mathrm {m} })} V ^ 分子 + 溶媒 {\displaystyle {\hat {V}}^{\text{分子 + 溶媒}}}

質問 （ メートル ） ＝ 質問 c 1つの v 私 t y + 質問 e l e c t r o s t 1つの t 私 c + 質問 d 私 s p e r s 私 o n + 質問 r e p あなた l s 私 o n {\displaystyle Q(m)=Q_{\mathrm {空洞} }+Q_{\mathrm {静電} }+Q_{\mathrm {分散} }+Q_{\mathrm {斥力} }}
G ＝ G c 1つの v 私 t y + G e l e c t r o s t 1つの t 私 c + G d 私 s p e r s 私 o n + G r e p あなた l s 私 o n + G 熱運動 {\displaystyle G=G_{\mathrm {空洞} }+G_{\mathrm {静電} }+G_{\mathrm {分散} }+G_{\mathrm {反発} }+G_{\text{熱運動}}}

上：連続溶媒和モデルで一般的に考慮される4つの相互作用演算子。下：連続溶媒和モデルから寄与する5つのギブスエネルギー項。[5]

相互作用演算子は明確な意味を持ち、物理的によく定義されています。第1項 - 空洞生成。溶質を収容するのに適したサイズと形状の空洞を溶媒内に構築するために消費されるエネルギーを表す項。物理的には、溶媒内に空隙を作成する際に溶媒構造を圧縮するためのエネルギーコストです。第2項 - 静電エネルギー。この項は溶質と溶媒の分極を扱います。第3項 - 量子力学的分散エネルギー。溶媒電荷分布の平均化手順を使用して近似できます。[5]第4項 - 量子力学的交換反発の近似。暗黙の溶媒を考えると、この項は高レベルの理論計算に対してのみ近似できます。

これらのモデルは、モデル化される溶媒を単一の関数でモデル化できる場合、つまり溶媒がバルクと大きく変化しない場合に、有効に貢献できます。また、溶媒が反応またはプロセスにおいて活性成分ではない場合に、おおよその溶媒効果を含める有効な方法にもなります。さらに、コンピュータリソースが限られている場合は、明示的な溶媒分子の代わりに暗黙的な溶媒近似を呼び出すことで、かなりの計算リソースを節約できます。暗黙的な溶媒モデルは、反応の計算調査で溶媒をモデル化し、水和ギブスエネルギー (Δ hyd G ) を予測するために適用されています。[8] いくつかの標準モデルが存在し、すべて多くの状況でうまく使用されています。分極性連続体モデル(PCM) は、一般的に使用される暗黙的なモデルであり、いくつかのバリエーションが誕生しました。[5]このモデルは、元のポアソン方程式の拡張であるポアソン-ボルツマン方程式に基づいています。溶媒和モデル（SMx）と密度に基づく溶媒和モデル（SMD）も広く利用されている。SMxモデル（xはバージョンを示す英数字ラベル）は、一般化ボルン方程式に基づいている。これは、任意の空洞形状に適したポアソン方程式の近似である。SMDモデルは、PCMと同様にポアソン-ボルツマン方程式を解くが、空洞を構成する特定のパラメータ化された半径セットを用いて解く。[9] COSMO溶媒和モデルは、もう一つの一般的な暗黙的溶媒和モデルである。[10]このモデルは、正確な誘電方程式に対する高速かつ堅牢な近似であるスケーリングされた導体境界条件を用いており、PCMと比較して外れ値の電荷誤差を低減する。[11]これらの近似は、正確な解に対する平均二乗平方根偏差を0.07 kcal/mol程度にする。[12]

明示的なモデル

明示的溶媒モデルは、溶媒分子を明示的に扱います（つまり、座標と、通常は少なくとも一部の分子自由度が含まれます）。これは、連続体モデルとは対照的に、溶質と溶媒が直接的かつ特異的に相互作用するという、より直感的に現実的な描像です。これらのモデルは、一般的に分子力学（MM）・分子動力学（MD）シミュレーション、またはモンテカルロ（MC）シミュレーションの適用において用いられますが、一部の量子化学計算では溶媒クラスターも用いられます。分子動力学シミュレーションにより、科学者は化学系の時間発展を離散時間間隔で研究することができます。これらのシミュレーションでは、多くの場合、分子力学力場が利用されます。分子力学力場は、一般的に経験的にパラメータ化された関数であり、大規模系の特性と運動を効率的に計算することができます。[6] [7] パラメータ化は、多くの場合、より高次の理論または実験データを対象としています。MCシミュレーションでは、系に摂動を与え、摂動後のエネルギーを計算することで、系のポテンシャルエネルギー面を探索することができます。アルゴリズムが新たに摂動を受けた系を受け入れるか否かを決定する際に、事前基準が定義されます。

明示的な溶媒スナップショット

一般的に、力場法は、結合の伸縮、角の曲がり、ねじれ、そしてバッキンガムポテンシャルやレナード・ジョーンズポテンシャルといった斥力と分散を表す項を含む、類似のエネルギー評価関数に基づいています。水などの一般的に用いられる溶媒は、しばしば理想化モデルが生成されます。これらの理想化モデルを用いることで、エネルギー計算において評価される自由度を、全体的な精度を大きく損なうことなく減らすことができます。ただし、このため、特定のモデルが特定の状況でのみ有用となる場合もあります。TIPXP（Xはエネルギー評価に用いるサイト数を示す整数）[13]や水の単純点電荷モデル（SPC）などのモデルは広く用いられています。この種の典型的なモデルは、固定数のサイト（水の場合は通常3つ）を用い、各サイトにパラメータ化された点電荷、斥力、分散パラメータが配置されます。これらのモデルは、結合長や角度といった幾何学的な要素が固定された幾何学的制約を受けるのが一般的です。[14]

2010 年頃以降の明示的溶媒モデリングの進歩により、現在作成中の新世代の分極力場が使用されるようになりました。これらの力場は、分子の電荷分布の変化を説明することができます。これらの力場の多くは、分子の電荷異方性を反映できることから、点電荷ではなく多重極モーメントを利用するように開発されています。その 1 つが、AMOEBA (Atomic Multipole Optimised Energetics for Biomolecular Applications) 力場です。[15]この方法は、イオンの溶媒和ダイナミクスの研究に使用されています。[1]凝縮相システムに適用されている他の新しい分極力場には、アブ イニシオ計算によるフラグメント間の相互作用の合計(SIBFA) [16]と量子化学トポロジー力場 (QCTFF) があります。[17]分極水モデルも作成されています。いわゆるスプリング電荷（COS）モデルでは、相互作用部位の1つが柔軟（スプリング上）であるため、水モデルに分極能力が与えられます。[18]

ハイブリッドモデル

ハイブリッドモデルは、その名の通り、明示的モデルと暗黙的モデルの中間に位置する。ハイブリッドモデルは通常、暗黙的モデルまたは明示的モデルのいずれかに近いと考えられる。量子力学と分子力学の混合モデル（QM/MM）スキームはこの文脈で考えられる。ここでのQM/MM法は、明示的モデルに近い。溶質を含むQMコア処理と、場合によっては少数の明示的溶媒分子が存在すると想像できる。第2層はMM水分子で構成され、最後にバルクを表す暗黙的溶媒の第3層が続く。参照相互作用部位モデル（RISM）は、暗黙的溶媒表現に近いと考えられる。RISMは、溶媒密度が局所環境において変動することを許容し、溶媒殻の挙動を記述する。[1] [2] [5]

QM/MM法を用いると、生体分子の活性部位など、システムの一部を量子力学を用いて計算し、システムの残りの部分をMM力場を用いてモデル化することができます。暗黙的な溶媒を用いて第3層まで計算を続けることで、すべての溶媒分子を明示的に用いるよりも安価にバルク水効果をモデル化できます。QM/MM法では、様々な組み合わせが利用可能です。あるいは、QM領域にいくつかの明示的な溶媒分子を追加し、残りの溶媒を暗黙的に扱うこともできます。過去の研究では、暗黙的な溶媒に明示的な溶媒分子を追加した場合、様々な結果が示されています。ある例では、暗黙的なCOSMO水モデルを用いたQM計算に最大3つの明示的な水分子が追加されました。この結果は、暗黙的溶媒または明示的溶媒のいずれか一方のみを使用することで実験に良好な近似値が得られることを示唆していますが、混合モデルでは結果が様々であり、追加された明示的な溶媒分子の数に多少の依存性がある可能性があります。[19]

RISM溶媒フィールド

RISMは古典的な統計力学手法であり、その起源は液体の積分方程式理論（IET）にあります。溶媒を統計的にモデル化することで、システムのダイナミクスを理解することができます。溶媒のダイナミクスはいくつかのプロセスにおいて重要となるため、これは静的モデルよりも有用です。統計モデル化は、ラジアル分布関数（RDF）を用いて行われます。RDFは、溶媒原子／分子が特定の領域または参照点（通常は溶質分子）から特定の距離に位置する確率を表す確率関数です。RISM理論では、溶媒原子および分子が参照点から位置する確率を決定できるため、溶媒殻構造を直接導くことができます。[20]

分子オルンシュタイン・ゼルニケ方程式（MOZ）は、RISM計算の出発点です。[5] MOZ方程式では、溶媒和系は3次元空間において、3つの空間座標（r）と3つの角度（Θ）によって定義されます。相対RDFを用いることで、溶媒和系のMOZ方程式は全相関関数h(r - r';ʘ - ʘ')を定義できます。これらの方程式は高次元（6次元）です。

h （ r − r ′ ; Θ − Θ ′ ） ＝ グラム （ r − r ′ ; Θ − Θ ′ ） − 1 {\displaystyle h(rr';\Theta -\Theta ')=g(rr';\Theta -\Theta ')-1}
h （ r ; Θ ） {\displaystyle h(r;\Theta )} は全相関関数であり、はrで区切られた1つの分子から別の分子への直接的な影響を考慮した放射状分布関数である。[5] グラム （ r ; Θ ） {\displaystyle g(r;\Theta )}

球対称性を仮定することは一般的な近似であり、これにより方向（角度）自由度を除外することができる。MOZ方程式は、全相関関数を2つに分割する。1つ目は直接相関関数c(r)で、距離rにおける1つの粒子が他の粒子に与える影響を表す。2つ目は間接相関関数で、システム内の3つ目の粒子の影響を表す。間接相関関数は、1つ目と3つ目の粒子間の直接相関関数に、2つ目と3つ目の粒子間の全相関関数を加えたものとして与えられる。[21] c （ r 1 、 3 ） {\displaystyle c(r_{1,3})} h （ r 2 、 3 ） {\displaystyle h(r_{2,3})}

h （ r ） ＝ c （ r 1 、 2 ） + ∫ d r 3 c （ r 1 、 3 ） ρ （ r 3 ） h （ r 2 、 3 ） {\displaystyle h(r)=c(r_{1,2})+\int \mathrm {d} r_{3}\,c(r_{1,3})\rho (r_{3})h(r_{2,3})}

球対称性を仮定したオルンシュタイン-ゼルニケ方程式。ρ は液体の密度、r は分離距離、h(r) は全相関関数、c(r) は直接相関関数です。

h(r)とc(r)はMOZ方程式の解である。h(r)とc(r)を解くには、別の方程式を導入する必要がある。この新しい方程式は閉包関係と呼ばれる。いわゆるブリッジ関数の正確な形が不明であるため、正確な閉包関係は不明であり、したがって近似を導入する必要がある。有効な近似はいくつかあるが、最初のものはHyperNetted Chain (HNC)であり、これは閉包関係の未知の項をゼロに設定する。HNCは一見粗雑に見えるものの、一般的に非常にうまく適用されてきたが、収束が遅く、場合によっては発散する挙動を示す。[22]現代的な代替閉包関係として、部分線形化HyperNetted Chain (PLHNC)、またはコバレンコ・ヒラタ閉包が提案されている。[23] PLHNCは、指数関数がカットオフ値を超えると部分的に線形化する。これにより、方程式の収束ははるかに確実になる。[4]

h α ( r ) = { e − β U ( r ) + T ( r ) − 1 ( when − β υ a ( r ) + h a ( r ) − c a ( r ) ≤ 0 ) − β U ( r ) + T ( r ) ( when − β υ a ( r ) + h a ( r ) − c a ( r ) > 0 ) {\displaystyle h_{\alpha }(r)={\begin{cases}\mathrm {e} ^{-\beta U(r)+T(r)}-1&({\text{when}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)\leq 0)\\-\beta U(r)+T(r)&({\text{when}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)>0)\end{cases}}}

PLHNC閉包（ここで、は相互作用ポテンシャル）は、典型的な相互作用ポテンシャルを以下に示します。T(r)は間接相関関数であり、総相関関数と直接相関関数の差です。 β = 1 k B T {\displaystyle \beta ={\frac {1}{k_{B}T}}} U ( r ) {\displaystyle U(r)}

U ( r ) = 4 ϵ [ ( σ 1 r 12 ) 12 − ( σ 2 r 12 ) 6 ] + Q 1 Q 2 r 12 {\displaystyle U(r)=4\epsilon \left[\left({\frac {\sigma _{1}}{r_{12}}}\right)^{12}-\left({\frac {\sigma _{2}}{r_{12}}}\right)^{6}\right]+{\frac {Q_{1}Q_{2}}{r_{12}}}}

RISM方程式には様々な近似法があり、中でも3D RISMと1D RISMが広く用いられています。[1]これらの近似RISMモデルには既知の欠陥があります。3D RISMは空洞形成項の推定が不十分です。1D RISMは溶質周囲の溶媒密度の空間相関を適切に考慮していないことが分かっています。しかし、どちらの手法も計算速度が速く、1D RISMは最新のコンピュータで数秒で計算できるため、高スループット計算に適したモデルとなっています。3D RISMと1D RISMのどちらにも、従来の陰的・陽的モデルと同等の精度で予測を行うための補正スキームが提案されています。[22] [24] [25]

COSMO -RSモデルは、連続体COSMO計算から得られる表面分極電荷密度を用いて隣接分子との相互作用エネルギーを推定する、もう一つのハイブリッドモデルです。COSMO-RSは、第一溶媒和殻内の再配向や水素結合などの強い方向性相互作用の大部分を考慮できます。このモデルは熱力学的に整合した混合熱力学を与えるため、化学工学分野では UNIFACに加えてしばしば用いられます。

QSARおよびQSPRへの応用

定量的構造活性相関/定量的構造特性相関 (QSAR/QSPR) は、凝縮溶媒相で起こる物理的プロセスを直接モデル化することはできませんが、溶質の溶解度など、溶媒および溶媒和特性と活性の有用な予測を提供できます。[26] [27] [28] [4]これらの方法は、単純な回帰モデルから高度な機械学習法まで多様です。 一般に、QSAR/QSPR 法には記述子が必要です。記述子はさまざまな形式で提供され、対象のシステムの物理的特徴と特性を表すために使用されます。記述子は通常、物理的特性に関する情報を保持する単一の数値です。[29]次に、回帰モデルまたは統計学習モデルを適用して、記述子と対象特性との相関関係を見つけます。いくつかの既知のデータでトレーニングすると、これらのモデルを同様の未知のデータに適用して予測を行うことができます。通常、既知のデータは実験測定から得られますが、同様の方法を用いて記述子を理論値や予測値と相関させることができない理由はありません。現在、より正確な実験データを用いてこれらのモデルを訓練した場合、それらのモデルからの予測がより正確になるかどうかが議論されています。[30]

最近では、ディープラーニングの台頭により、分子の埋め込み表現を生成するための多くの手法が提供されてきました。[31] [27]

これらの方法のいくつかは、溶解度予測などの溶媒和特性にも応用されている。[32] [27]

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