SHC1
SHC1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスSHC1、SHC、SHCA、SHCアダプタータンパク質1
外部IDオミム: 600560 ; MGI : 98296 ;ホモロジーン: 7934 ;ジーンカード: SHC1 ; OMA : SHC1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6464

20416

アンサンブル

ENSG00000160691

ENSMUSG00000042626

ユニプロット

P29353

P98083

RefSeq (mRNA)

NM_001130040 NM_001130041 NM_001202859 NM_003029 NM_183001

NM_001113331 NM_011368

RefSeq（タンパク質）

NP_001123512 NP_001123513 NP_001189788 NP_003020 NP_892113

NP_001106802 NP_035498

場所（UCSC）1 章: 154.96 – 154.97 Mb3章: 89.33 – 89.34 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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SHC変換タンパク質1は、ヒトではSHC1遺伝子によってコードされているタンパク質である。[ 5 ] SHCは哺乳類細胞におけるアポトーシスと薬剤耐性 の調節に重要であることが分かっている。

SCOP は3D 構造をSH2 ドメインファミリーに属するものとして分類します。

遺伝子と発現

SHC1遺伝子は1番染色体上にあり、3つの主要なタンパク質アイソフォーム（p66SHC、p52SHC、p46SHC）をコードしています。これらのタンパク質は活性と細胞内位置が異なり、p66が最も長く、p52とp46は活性化受容体チロシンキナーゼをRAS経路に結び付けます。[ 6 ] SHC1タンパク質は、細胞表面受容体で使用される足場タンパク質としても機能します。[ 7 ] SHC1がコードする3つのタンパク質は、分子量が明確に異なります。[ 8 ] 3つのSHC1タンパク質はすべて、N末端リン酸化チロシン結合（PTB）ドメインとC末端Src相同性2（SH2）ドメインからなる同じドメイン配置を共有しています。3つのタンパク質のドメインは両方ともチロシンリン酸化タンパク質に結合できますが、リン酸化ペプチド結合特異性は異なります。[ 9 ] P66SHCはN末端にCH2ドメインが追加されていることが特徴です。[ 9 ]

関数

SHCタンパク質の過剰発現は、癌の有糸分裂促進、発癌および転移と関連している。[ 8 ] SHCとそのアダプタータンパク質は、EGFR、erbV-2、インスリン受容体などの細胞表面受容体のシグナル伝達を行う。p52SHCとp46SHCはRas-ERK経路を活性化する。p66SHCはERK1/2活性を阻害し、Tリンパ腫Jurkat細胞株の有糸分裂促進および生存能力を拮抗させる。[ 8 ] p66SHCの増加は、ストレス誘導性アポトーシスを促進する。[ 8 ] p66SHCは機能的に、酸化還元シグナル伝達経路を介してステロイドの作用を媒介し、酸化およびストレス誘導性アポトーシスの制御にも関与している。P52SHCとp66SHCは、ステロイドホルモン調節癌で発見され、転移する。[ 8 ]

EGFR経路

SHC1は、上皮成長因子（EGF）刺激後のシグナル伝達に作用することが分かっています。細胞表面上の活性化チロシンキナーゼ受容体は、リン酸化チロシン結合ドメインを含むSHC1などのタンパク質を使用します。EGF刺激後、SHC1は生存経路を活性化するタンパク質群に結合します。この活性化に続いて、SHC1に結合し、細胞骨格の再編成、輸送、シグナル終結に関与するタンパク質のサブネットワークが活性化されます。PTPN122は、SHC1を細胞浸潤と形態形成を制御するSgK269を介した経路に変換するスイッチとして機能します。[ 7 ] SHC1は静的な足場タンパク質、つまり時間の経過とともに移動したり変化したりしないタンパク質ではなく、構造が変化し、EGFRシグナル伝達出力を時間の経過とともに修正する動的なタンパク質です。[ 10 ]

MCT-1調節

SHCタンパク質は、T細胞悪性腫瘍における多重コピー（MCT-1）によって異なる制御を受ける。この制御はSHC-Ras-ERK経路に影響を及ぼす。[ 8 ] MCT-1の減少に伴い、Ras、MEK、ERk ½のリン酸化活性化も減少し、このERKの減少はサイクリンD1にも影響を及ぼす。SHCタンパク質（3つすべて）の発現もMCT-1の減少に伴って劇的に減少した。このことから、MCT-1はSHC遺伝子転写の誘導因子として作用すると考えられる。p66SHCはMCT-1の影響を最も受けるタンパク質であることが判明している。MCT-1枯渇後、腫瘍形成過程においてSHC発現がダウンレギュレーションされることが確認されている。MCT-1の活性を阻害することで、SHCシグナル伝達カスケードおよびSHC発現によって制御される発癌性および腫瘍形成性を阻害することができる。[ 8 ]

酸化ストレス

酸化ストレスは、活性酸素種（ROS）の産生がそれらの分解を上回ったときに発生します。ミトコンドリアによるROS産生は、SHC1を含む多くの多様な因子によって制御されています。[ 11 ] SHCタンパク質はチロシンリン酸化によって制御され、成長因子およびストレス誘導性ERK活性化の一部です。寿命と酸化ストレス反応の間に相関関係があることを示唆する知見があります。酸化ストレスに対する選択的抵抗性と寿命延長は、p66SHCと関連しています。[ 12 ]

寿命

マウスにおいて、酸化ストレス、寿命、p66SHCの間には関連性が認められています[ 12 ]。この関係性から、SHC遺伝子はマウスの長寿と寿命延長に関連していると考えられています[ 13 ]。SHC1はIIS経路のDAF-2インスリン様受容体を介して寿命とストレス反応を調節すると考えられています。SHC-1はin vitroでDAF-2と直接相互作用することができます[ 9 ] 。

p66SHC代謝

p66SHCは、アポトーシス細胞死に関連する酸化還元酵素として機能します。p66SHCはサーチュイン1システムに関連しており、内皮細胞の損傷と修復に関連しています。この関係は、血管の恒常性および酸化ストレスにも関連しています。[ 14 ] p66SHCは、グルコース代謝と血管老化の変化によって変化する可能性があります。高血糖によってプロテインキナーゼCが誘導されると、p66SHCが誘導され、酸化ストレスにつながります。凝固したプロテアーゼ活性化プロテインCがp66SHCを阻害すると、腎臓に糖尿病性腎症に対する細胞保護効果が及ぼされます。p66SHC欠失などの変異が発生すると、心筋細胞死が減少し、心臓幹細胞プールが酸化ダメージから保護され、糖尿病性心筋症が予防されます。 p66SHCの欠失は、フリーラジカルの産生を鈍らせることで虚血/再灌流による脳障害からも保護する。[ 14 ]

臨床的意義

SHC のシグナル伝達活性化は癌細胞の腫瘍形成に関与しており、癌治療を標的とする際に SHC を予後マーカーとして使用できる可能性があります。[ 8 ] SHC1 は、基底乳癌細胞を特徴付ける Src キナーゼシグナル伝達ネットワークのメンバーである SgK269 と相互作用します。SgK269 が乳腺上皮細胞で過剰発現すると、細胞増殖が促進され、悪性乳癌の進行に寄与する可能性があります。[ 15 ]前立腺癌と卵巣癌では、p66Shc の発現増加が細胞増殖を促進するようです。[ 16 ]特に前立腺癌の異種移植における腫瘍形成[ 17 ]この腫瘍形成効果は、これらの癌細胞で酸化還元ストレスを増加させる能力に関連しています。[ 18 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000160691 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000042626 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ペリッチ G、ランフランコーネ L、グリニャーニ F、マクグレード J、カヴァッロ F、フォルニ G、ニコレッティ I、グリニャーニ F、ポーソン T、ペリッチ PG (1992 年 7 月)。 「SH2 ドメインを持つ新規の形質転換タンパク質 (SHC) は、細胞分裂促進シグナル伝達に関与していると考えられています。」セル。70 (1): 93–104 .土井: 10.1016/0092-8674(92)90536-L。PMID 1623525。S2CID 20390181。  
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