| Tbx18 伝達 |
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Tbx18遺伝子導入は、特定の不整脈の治療として、心筋細胞の遺伝子を活性化させる方法です。現在、この治療法は実験段階にあり、げっ歯類にのみ適用されています。[1]この治療法をヒトに適用するには、大型動物を用いた試験が成功し、その後ヒト臨床試験を実施する必要があります。この治療法は、現在様々な疾患への応用が研究されている多くの遺伝子治療の一つです。 [要出典]
Tbx18遺伝子治療は、洞不全症候群として知られる不整脈群の治療を目的としています。健康な心臓では、洞房（SA）結節細胞が心臓のペースメーカーとして機能し、心臓を規則的なリズムで鼓動させます。心臓にある100億個の細胞のうち、約1万個が洞房結節細胞です。[2]心臓に占める割合は比較的小さいものの、洞房結節細胞は心臓機能において重要な役割を果たしています。洞不全症候群の問題は、洞房結節が正常に機能せず、不整脈を引き起こしていることです。現在、洞不全症候群の治療法は、正常に機能していない洞房結節細胞を除去し、電子ペースメーカーを埋め込んで規則的なリズムを維持することです。[3]
Tbx18遺伝子は、胎児期の心臓のペースメーカー細胞の発達に必要であるが、出生後は通常は機能しない。[4]出生後のTbx18の発現には、遺伝子を心房筋細胞に送達するためのアデノウイルスベクターが必要である。Tbx18の形質導入により、心房筋細胞は心拍を開始するSA結節細胞に変換される。Tbx18遺伝子を含む改変ウイルスを動物に注入し、心房筋細胞に感染させる。心房筋細胞内では、Tbx18遺伝子が発現する。Tbx18は、SA結節細胞の発達を促進する遺伝子をオンにし、同時に心房筋細胞を作成する遺伝子をオフにする。Tbx18遺伝子治療はげっ歯類の心臓で成功しており、Tbx18転写因子の発現により心房筋細胞をSA結節細胞に変換している。げっ歯類で行われた実験では、心房筋細胞でのTbx18発現がそれらを機能的なSA結節細胞に変換することが示された。[5]これらの変換されたSA結節細胞は神経系に反応することができ、心臓を正常に調節することができます。[要出典]
アデノウイルスTBX18遺伝子導入は、完全心ブロックの大型動物モデルにおいて、生体内で生物学的ペースメーカー活動を引き起こすことができた。心筋内注射部位に由来する生物学的ペースメーカー活動は、TBX18導入動物において2日目から顕著に認められ、最小限のバックアップ電子ペースメーカーの使用により、研究期間中（14日間）持続した。レポーター遺伝子を導入した対照群と比較して、TBX18導入動物は、自律神経反応の増強と、身体活動に対する生理学的に優れた変時性サポートを示した。誘導された洞房結節細胞は、TBX18導入動物では注射部位において特徴的な形態によって同定できたが、対照群では同定できなかった。局所的または全身的な安全性に関する懸念は生じなかった。このように、低侵襲性のTBX18遺伝子導入は、完全心ブロックにおいて生理学的に重要なペースメーカー活動を引き起こし、臨床的に関連する疾患モデルにおける治療的体細胞リプログラミングのエビデンスを提供する。[6]
現在使用されている電子ペースメーカーには、機器の故障、電池寿命の短さ、神経系の制御の欠如、胸部への機器埋め込みに伴うリスクといった欠点があります。生物学的ペースメーカーの開発は、電子ペースメーカーに伴う問題の一部を解消する実現可能な代替手段となる可能性があります。ここ数年、遺伝子および細胞に基づく様々な生物学的ペースメーカー開発のアプローチが検討されてきました。[7]心筋細胞でTbx18遺伝子を発現させる方法は、現在研究中の新しい方法であり、これまでのところ有効性が期待されています。[要出典]
参考文献
- ^ Kapoor, N., Liang, W., Marbán, E., Cheol Cho, H. (2013). Tbx18の発現による静止心筋細胞のペースメーカー細胞への直接変換. Nature Biotechnology. 31: 54-62.
- ^ Kapoor, N., Liang, W., Marbán, E., Cheol Cho, H. (2013). Tbx18の発現による静止心筋細胞のペースメーカー細胞への直接変換. Nature Biotechnology. 31: 54-62.
- ^ Tung, R., Shen, W., Hayes, D., Hammill, S., Bailey, K., Gersh, B. (1994). 洞不全症候群に対する永久ペースメーカー植え込み術後の長期生存. アメリカ心臓病学会誌. 74: 1016–1020.
- ^ Wiese, C., Grieskamp, T., Airik, R., Mommersteeg, M., Gardiwal, A., deVries, C., Gossler, K., Moorman, A., Kispert, A., Christoffels, V. (2009). 洞結節頭の形成と洞結節心筋の分化はTbx18とTbx3によって独立して制御されている. Circulation Research. 104: 388-397.
- ^ Kapoor, N., Liang, W., Marbán, E., Cheol Cho, H. (2013). Tbx18の発現による静止心筋細胞のペースメーカー細胞への直接変換. Nature Biotechnology. 31: 54-62.
- ^ YF. Hu, JF Dawkins, HC Cho, E. Marbán, E. Cingolani, (2014). 完全心ブロックを呈するブタにおける低侵襲性体細胞リプログラミングによる生物学的ペースメーカーの作製. Sci. Transl. Med. 6, 245ra94
- ^ Li, RA (2012). 遺伝子・細胞ベースのバイオ人工ペースメーカー：基礎研究とトランスレーショナル研究から得られた教訓とは？ 遺伝子治療. 19: 588-595.
