TNNI3
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TNNI3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTNNI3、CMD1FF、CMD2A、CMH7、RCM1、TNNC1、cTnI、トロポニンI3、心臓型
外部IDオミム: 191044 ; MGI : 98783 ;ホモロジーン: 309 ;ジーンカード: TNNI3 ; OMA : TNNI3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7137

21954

アンサンブル

ENSG00000129991

ENSMUSG00000035458

ユニプロット

P19429 Q6FGX2

P48787

RefSeq (mRNA)

NM_000363

NM_009406

RefSeq（タンパク質）

NP_000354 NP_000354.4

NP_033432

場所（UCSC）19章: 55.15 – 55.16 Mb7章: 4.52 – 4.53 Mb
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ウィキデータ
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心筋トロポニンIは、ヒトではTNNI3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]これはトロポニンI の組織特異的なサブタイプであり、トロポニンIはトロポニン複合体の一部である。

心筋トロポニンI（cTnI）をコードするTNNI3遺伝子は、ヒト染色体ゲノムの19q13.4に位置する。ヒトcTnIは210個のアミノ酸からなる24 kDaのタンパク質で、等電点（pI）は9.87である。cTnIは成人の心筋にのみ発現する。[ 7 ] [ 8 ]

遺伝子進化

図 1: 系統樹はアミノ酸配列のアラインメントから導き出されます。

cTnIは、主に独特なN末端延長によって、骨格筋TnIアイソフォーム（低速TnIおよび高速TnI）から分岐した。cTnIのアミノ酸配列は哺乳類種間で強く保存されている（図1）。一方、cTnIのN末端延長は、哺乳類、両生類、魚類間で大きく異なる構造を示す。[ 8 ]

組織分布

TNNI3は心臓特異的遺伝子として発現する。[ 8 ]初期胎児心臓は、遅筋TnIのみを発現する。cTnIはマウスの心臓で胎生10日頃から発現し始め、そのレベルは徐々に増加し、出生時には心筋中のTnI総量の半分に達する。[ 9 ]マウスの心臓では、生後約14日でcTnIが遅筋TnIを完全に置き換える[ 10 ]

タンパク質構造

試験管内 構造機能相関研究に基づくと、cTnI の構造は 6 つの機能セグメントに分けることができます: [ 11 ] a)高速 TnI と低速 TnI には存在しない心臓特異的 N 末端延長 (残基 1–30)、b) TnC の C ドメインに結合する N 末端領域 (残基 42–79)、c) TnT 結合領域 (残基 80–136)、d) TnC およびアクチン-トロポミオシンと相互作用する阻害ペプチド (残基 128–147)、e) TnC の N ドメインに結合するスイッチまたはトリガー領域 (残基 148–163)、およびf)アクチン-トロポミオシンに結合し、アイソフォーム間および種を超えて非常に類似した最も保存されたセグメントである C 末端可動ドメイン (残基 164–210)。ヒトトロポニンの部分的な結晶構造が決定された。[ 12 ]

翻訳後修飾

  1. リン酸化：cTnIは、PKAの基質であることが確認された最初のサルコメアタンパク質でした。[ 13 ]アドレナリン刺激によるcTnIのSer 23 /Ser 24のリン酸化は心筋の弛緩を促進し、これは特に心拍数の速い場合の心機能にとって重要です。PKAによるSer 23 /Ser 24のリン酸化はミオフィラメントのCa 2+感受性を低下させ、弛緩を増加させますが、PKCによるSer 42 /Ser 44のリン酸化はCa 2+感受性を高め、心筋の弛緩を減少させます。[ 14 ] Ser 5 /Ser 6、Tyr 26、Thr 31 、 Ser 39 、 Thr 51 、 Ser 77、Thr 78 、Thr 129、Thr 143、Ser 150もヒトcTnIのリン酸化部位です。[ 15 ]
  2. O-結合型GlcNAc修飾：単離心筋細胞の研究では、糖尿病性機能障害のある心臓では心臓タンパク質のO-GlcNAc化レベルが上昇していることがわかりました。[ 16 ]質量分析により、マウスcTnIのSer150がO-GlcNAc化部位として特定され、心筋収縮力の調節における潜在的な役割を示唆しています。
  3. C末端切断：TnIのC末端セグメントは最も保存された領域である。[ 17 ]トロポニン複合体中のCa2 +によって制御されるアロステリック構造として[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]低Ca2 +状態でトロポミオシンに結合しその位置を安定化させる[ 18 ] [ 20 ]ことから、アクトミオシンATPase阻害に関与していることが示唆されている。ランゲンドルフ灌流ラット心臓における心筋虚血再灌流障害において、C末端19アミノ酸の欠失が認められた。[ 21 ]また、冠動脈バイパス患者の心筋気絶においても同様の欠失が認められた。[ 22 ]トランスジェニックマウスの心臓におけるC末端切断型心筋TnI（cTnI 1-192）の過剰発現は、収縮期および拡張機能障害を伴う心筋虚脱の表現型をもたらした。[ 23 ]筋原線維および心筋細胞における完全なcTnIのcTnT 1-192への置換は最大張力の発達には影響しなかったが、力の再発達および弛緩の速度を低下させた。[ 24 ]
  4. 制限的 N 末端切断: cTnI の約 30 アミノ酸の N 末端延長は、成体心臓特異的な構造です。[ 25 ] [ 26 ] N 末端延長には、PKA リン酸化部位 Ser 23 /Ser 24が含まれており、cTnI の全体的な分子構造と機能の調節に役割を果たしています。[ 27 ] cTnI の制限的 N 末端切断は、ヒトを含む調査されたすべての脊椎動物種の正常な心臓で低レベルで発生し、血行動態ストレスへの適応を有意に増加させます[ 28 ]および G s α 欠乏によって引き起こされるマウスの心不全。[ 29 ]有害な C 末端切断とは異なり、成体心臓特異的な延長を選択的に除去する cTnI の制限的 N 末端切断は、生理的および病理学的ストレス条件に対する心臓の適応における調節メカニズムを形成します。[ 30 ]

病理学的変異

cTnIの複数の変異が心筋症を引き起こすことが発見されている。[ 31 ] [ 32 ] cTnI変異は家族性肥大型心筋症症例の約5％を占め、現在までに20以上のcTnIの心筋症性変異が特徴付けられている。[ 15 ]

臨床的意義

成人心筋細胞におけるcTnIの半減期は約3.2日と推定されており、細胞質内には未組み立ての心臓TnIのプールが存在する。[ 33 ]心臓TnIは心筋でのみ発現するため、心筋損傷の非常に特異的な診断マーカーであり、cTnIは心筋梗塞の指標として広く使用されている。[ 34 ]血清cTnI値の上昇はまた、急性冠症候群がない場合でも、重症患者の予後不良を独立して予測する。[ 35 ] [ 36 ]

注記

参考文献

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