チオプリンメチルトランスフェラーゼ
ヒトの酵素

TPMT
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTPMT、entrez:7172、TPMTD、チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ
外部IDOMIM : 187680; MGI : 98812; HomoloGene : 313; GeneCards : TPMT; OMA :TPMT - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

7172

22017

アンサンブル

ENSG00000137364

ENSMUSG00000021376

ユニプロット

P51580

O55060

RefSeq (mRNA)

NM_000367
NM_001346817
NM_001346818

NM_016785

RefSeq（タンパク質）

NP_000358
NP_001333746
NP_001333747

NP_058065

場所（UCSC）6章: 18.13 – 18.16 Mb13章: 47.18 – 47.2 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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チオプリンメチルトランスフェラーゼ（またはチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ、TPMT）は、ヒトではTPMT遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子座の擬似遺伝子は18番染色体qに位置する。[5] [6]

チオプリンメチルトランスフェラーゼ

関数

チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ
識別子
EC番号2.1.1.67
CAS番号67339-09-7
データベース
インテンズIntEnzビュー
ブレンダブレンダエントリー
エクスパスNiceZymeビュー
ケッグKEGGエントリー
メタサイクル代謝経路
プリアモスプロフィール
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーアミゴー / クイックゴー
検索
PMC記事
パブメッド記事
NCBIタンパク質

チオプリンメチルトランスフェラーゼはチオプリン化合物をメチル化する 。メチル供与体はS-アデノシル-L-メチオニン（SAM）であり、これはS-アデノシル-L-ホモシステイン（SAH）に変換される。この酵素は、S-アデノシル-L-メチオニンをS-メチル供与体として、そしてS-アデノシル-L-ホモシステインを副産物として、チオプリン系薬剤を代謝する。 [5] [7]

典型的な反応はメルカプトプリンをメチル化して6-メチルメルカプトプリンを生成する反応である。[7] : 652 

メルカプトプリンの化学構造の 2D 表現。
メルカプトプリン
+サム
 
 
 
 
右方向の反応矢印
 
 
 
6-メチルメルカプトプリン
+くしゃみ
 

臨床的意義

6-メルカプトプリンなどのチオプリン系薬剤は、化学療法剤や免疫抑制剤として使用されます。この酵素の活性に影響を与える遺伝子多型は、これらの薬剤に対する感受性や毒性の変動と相関しています。約300人に1人がこの酵素を欠乏しています。[5]

薬理学

TPMTは、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニンなどのチオプリン系薬剤の代謝における役割で最もよく知られています。TPMTはチオプリン系薬剤のS-メチル化を触媒します。TPMT遺伝子の欠陥は、6-MPのメチル化と不活性化の低下を招き、骨髄毒性を増強し、骨髄抑制、貧血、出血傾向、白血球減少症、感染症を引き起こす可能性があります。[8] [9] [10]アロプリノールはチオプリンS-メチルトランスフェラーゼを阻害し、6-MPの有用性を高める可能性があります。[11]

診断用途

アザチオプリン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニンなどのチオプリン系薬剤による治療を開始する前に、TPMT活性の測定が推奨されます。活性が低い患者（有病率10%）または特に活性がない患者（有病率0.3%）は、代謝されない薬剤の蓄積により、薬剤誘発性骨髄毒性のリスクが高まります。Reutherらは、チオプリン療法の約5%が毒性のために失敗すると報告しています。この不耐性群は、TPMT活性を定期的に測定することで予測できます。TPMT変異には大きなばらつきがあり、変異タイプの民族差が6MPに対する反応の多様性の原因となっているようです。[9] [12]

TPMTの遺伝子変異は、小児におけるシスプラチン誘発性耳毒性とも関連していることが報告されている。 [13] TPMTは現在、FDAによってシスプラチンに対する薬物有害反応の薬理ゲノムバイオマーカーとしてリストされている。 [14]

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000137364 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000021376 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ abc 「Entrez遺伝子：TPMTチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ」国立生物工学情報センター. 2012年7月2日閲覧。
  6. ^ Lee D, Szumlanski C, Houtman J, Honchel R, Rojas K, Overhauser J, Wieben ED, Weinshilboum RM (1995年3月). 「チオプリンメチルトランスフェラーゼの薬理遺伝学。ヒト肝臓cDNAおよびヒト染色体18q21.1における処理済み擬似遺伝子のクローニング」. Drug Metab. Dispos . 23 (3): 398– 405. PMID  7628307.
  7. ^ ab Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). 「メルカプトプリン薬理遺伝学：赤血球チオプリンメチルトランスフェラーゼ活性の単一遺伝子遺伝」. American Journal of Human Genetics . 32 (5): 651– 662. PMC 1686086. PMID  7191632 . 
  8. ^ Fujita K, Sasaki Y (2007年8月). 「個別化癌化学療法のための抗癌剤を触媒する薬物代謝酵素の薬理ゲノム学」. Curr. Drug Metab . 8 (6): 554– 62. doi :10.2174/138920007781368890. PMID  17691917. 2013年1月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2008年7月25日閲覧。
  9. ^ ab Oncea I, Duley J (2008). 「第38章：チオプリンの薬理遺伝学」. Goodman & Gilman著『The Pharmacological Basis of Therapeutics』（第11版）. McGraw-HillのAccess Medicine.
  10. ^ Evans WE. (2004). 「チオプリンS-メチルトランスフェラーゼの薬理遺伝学とチオプリン療法」Ther Drug Monit . 26 (2): 186– 91. doi :10.1097/00007691-200404000-00018. PMID  15228163. S2CID  34015182.
  11. ^ 「メカニズムと薬物相互作用 - アロプリノールとアザチオプリンおよび骨髄抑制のリスク」www.ebmconsult.com . 2019年3月24日閲覧。
  12. ^ ゲノムバイオインフォマティクスグループ、バイオ分子科学工学センター。「ヒト遺伝子TPMT（uc003ncm.1）」。UCSCゲノムブラウザ。カリフォルニア大学サンタクルーズ校。 2008年7月25日閲覧。
  13. ^ Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (2009年12月). 「TPMTおよびCOMT遺伝子変異は、シスプラチン化学療法を受けている小児の難聴と関連している」Nat. Genet . 41 (12): 1345–9 . doi :10.1038/ng.478. PMID  19898482. S2CID  21293339.
  14. ^ 「シスプラチン」. Science & Research (Drugs) . 米国食品医薬品局. 2012年1月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。

さらに読む

  • Reuther LO, Vainer B, Sonne J, Larsen NE (2004年1月). 「様々な疾患を有するアザチオプリン耐性および不耐性患者におけるチオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）遺伝子型分布。毒性予測におけるTPMT遺伝子型解析の影響」. Eur. J. Clin. Pharmacol . 59 (11): 797– 801. doi :10.1007/s00228-003-0698-8. PMID  14634700. S2CID  530045.。
  • Krynetski EY, Tai HL, Yates CR, et al. (1997). 「チオプリンS-メチルトランスフェラーゼの遺伝的多型：臨床的重要性と分子メカニズム」. Pharmacogenetics . 6 (4): 279–90 . doi :10.1097/00008571-199608000-00001. PMID  8873214.
  • Krynetski E, Evans WE (2003). 「がん治療における薬物メチル化：TPMT多型からの教訓」. Oncogene . 22 (47): 7403–13 . doi :10.1038/sj.onc.1206944. PMID  14576848. S2CID  22198609.
  • Corominas H, Baiget M (2004). 「チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ遺伝子型判定の臨床的有用性」. American Journal of Pharmacogenomics . 4 (1): 1– 8. doi :10.2165/00129785-200404010-00001. PMID  14987117. S2CID  1954995.
  • Krynetskiy EY, Evans WE (2005). 「科学と臨床実践のギャップを埋める：チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ多型の進歩」. Pharmacogenetics . 14 (7): 395–6 . doi :10.1097/01.fpc.0000114753.08559.e9. PMID  15226671.
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  • Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML (2005). 「がん薬理ゲノミクス：がん化学療法と薬剤開発における強力なツール」. Oncologist . 10 (2): 104–11 . doi :10.1634/theoncologist.10-2-104. PMID  15709212.
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  • Tai HL, Krynetski EY, Schuetz EG, et al. (1997). "Enhanced proteolysis of thiopurine S-methyltransferase (TPMT) encoded by mutant alleles in humans (TPMT*3A, TPMT*2): mechanisms for the genetic polymorphism of TPMT activity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (12): 6444–9. doi:10.1073/pnas.94.12.6444. PMC 21069. PMID 9177237.
  • Otterness D, Szumlanski C, Lennard L, et al. (1997). "Human thiopurine methyltransferase pharmacogenetics: gene sequence polymorphisms". Clin. Pharmacol. Ther. 62 (1): 60–73. doi:10.1016/S0009-9236(97)90152-1. PMID 9246020. S2CID 22016760.
  • Leipold G, Schütz E, Haas JP, Oellerich M (1997). "Azathioprine-induced severe pancytopenia due to a homozygous two-point mutation of the thiopurine methyltransferase gene in a patient with juvenile HLA-B27-associated spondylarthritis". Arthritis Rheum. 40 (10): 1896–8. doi:10.1002/art.1780401026. PMID 9336428.
  • Krynetski EY, Fessing MY, Yates CR, et al. (1998). "Promoter and intronic sequences of the human thiopurine S-methyltransferase (TPMT) gene isolated from a human PAC1 genomic library". Pharm. Res. 14 (12): 1672–8. doi:10.1023/A:1012111325397. PMID 9453052. S2CID 22214838.
  • Spire-Vayron de la Moureyre C, Debuysère H, Sabbagh N, et al. (1998). "Detection of known and new mutations in the thiopurine S-methyltransferase gene by single-strand conformation polymorphism analysis". Hum. Mutat. 12 (3): 177–85. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:3<177::AID-HUMU5>3.0.CO;2-E. PMID 9711875. S2CID 11311096.
  • City Assays page on the TPMT assay
  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: P51580 (Human Thiopurine S-methyltransferase) at the PDBe-KB.
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