TRAPP (TRAnsport Protein Particle)は、細胞小器官間の粒子輸送に関与するタンパク質です。
タンパク質の折り畳みと小胞体（ER）
真核細胞において細胞膜に向かうか細胞外環境に輸出されるタンパク質は、粗面小胞体（RER）にあるリボソーム上で翻訳される。ほとんどのタンパク質は翻訳と同時にERに輸送される（すなわち、リボソームがmRNAコードをポリペプチドに翻訳すると同時に、ポリペプチドがトランスロコンポアを介してERに挿入される）。ERは、新生ポリペプチドが折り畳まれて機能的または部分的に機能するタンパク質になるのを助ける環境を提供する。ERは、酸化環境（ジスルフィド結合の形成用）と必要なシャペロン（最終的なタンパク質の一部ではない折り畳み補助因子）を提供する。輸出された多数のタンパク質はジスルフィド結合を形成する。これは、厳しい細胞外環境でタンパク質構造を安定させる共有結合である。典型的な例は、免疫系のB細胞によって分泌される抗体のジスルフィド結合した重鎖および軽鎖ポリペプチドである。
ERで起こるもう一つの重要なイベントは、N結合型グリコシル化です。このプロセスでは、3つのアミノ酸（アスパラギン - X - セリン/スレオニン、Xはプロリン以外の任意のアミノ酸）からなる独特な配列を持つポリペプチドが、アスパラギンのアミド基に複合糖鎖で修飾されます。その他のグリコシル化には、S結合型（システイン残基経由）、C結合型（トリプトファン経由）、O結合型（セリンまたはスレオニン経由）などがあります。これまでのところ、N結合型グリコシル化は真核細胞で最も多く見られる翻訳後修飾です。
ERおよびCOP IIコートからのタンパク質輸出
タンパク質が折り畳まれ、小胞体から輸送される準備が整うと、小胞体内の「小胞体出口部位」と呼ばれる特定の部位に集合すると考えられています。これらの部位は一時的なものですが、小胞体の中で、次の輸送コンパートメントである小胞管状クラスター（VTC）（小胞体ゴルジ体中間コンパートメント（ERGIC）とも呼ばれる）に近い場所に位置する可能性が最も高いと考えられています。タンパク質が出口部位に濃縮または局在化する仕組みの詳細は不明ですが、これらのタンパク質を含む小胞の出芽プロセスは、Sec12と呼ばれるタンパク質から始まります。このタンパク質は、Sar1と呼ばれる小さなGTPaseをリクルートします。Sar1は、 GTPと結合すると活性化し、GTPをGDPに加水分解すると不活性化するスイッチと考えることができます。これが、Sec23/Sec24およびSec13/Sec31複合体（COPIIコートとも呼ばれる）と呼ばれるタンパク質複合体のリクルートにつながります。タンパク質複合体はER出口部位で網目構造を形成し、機械的な湾曲によって小さな「塊」を形成し、これがタンパク質を内部に含んだ状態でERから切り離される。Sar1がGTPをGDPに加水分解すると、この網目構造は出芽小胞から分解される。このSar1の活性はSec23/24によって増強される。
小胞輸送と係留
小胞がERから切り離されると、受動的（拡散による）または能動的（細胞骨格の軌道上を走る細胞内モーターによる）に輸送されます。輸送様式は距離によって影響を受けるようです。短距離では受動輸送が、長距離では能動輸送が起こりやすい傾向があります。これらの小胞が目的地に到達すると、まず受容体コンパートメントと物理的に結合させる必要があります（そうでないと、小胞は漂って行ってしまう可能性があります）。このプロセスは「テザー」によって促進されます。テザーには2種類あります。「コイルドコイル」と呼ばれるドメインを持つ長いタンパク質と、大部分が球状の多数のサブユニットからなる複合体です。ER由来の小胞を輸送経路の次のコンパートメントであるVTC（下等真核生物の場合はゴルジ体）に繋留するテザーは、輸送タンパク質粒子（TRAPP）です。
TRAPPをつなぎとして
TRAPPには、TRAPP IとTRAPP IIの2つの種類があります。TRAPP Iは、7つのサブユニット（Bet5、Bet3、Trs20、Trs23、Trs31、Trs33、Trs85）からなる多サブユニット複合体です。TRAPPIIはさらに3つのサブユニット（Trs65、Trs120、Trs130）を有し、輸送経路の後期段階で繋留タンパク質として機能します。TRAPP IはこれらのER由来小胞に結合し、小胞を受容体膜に近づけます。この2つの膜の近接配置により、両コンパートメントに存在するSNARE（可溶性NSF（N-エチルマレイミド感受性因子）付着タンパク質受容体）間の相互作用が可能になります。相互作用するSNAREは膜を引き寄せ、融合を可能にします。
最近の報告[1]によると、TRAPPとER由来小胞との最初の相互作用は、TRAPPサブユニットBet3とCOPIIコートサブユニットSec23との相互作用を介して行われることが示されています。従来の係留/融合の考え方では、係留および融合の前に小胞コートが脱落すると想定されていましたが、この報告では、最初の係留段階がコートされた、または部分的にコートされた小胞上で起こるというモデルが提唱されています。サブユニットTrs85を除いたTRAPPI複合体は、最近、2つのサブ複合体として結晶化され、その後、EMエッチングデータに基づいてモデル化され、複合体全体の結晶構造が明らかになりました。サブユニットTrs23とBet5を含む結晶構造上に、ypt/rab結合部位が存在することが示唆されました。ちなみに、5つの必須小サブユニット（Trs31、Trs20、Bet3、Bet5、およびTrs23）はすべて、in vitroでypt1上で効率的な交換活性を再構築するために必要です。したがって、ypt1 と TRAPPI 間のインターフェースが Trs23 と Bet5 だけに限定されているかどうか、また他のサブユニットが交換活性にどのように影響するかはまだ不明です。
臨床的意義
TRAPPシステムの変異は神経学的欠損と関連している。[2]
さらに読む
- TRAPP - 始まり
- Sean Munro研究室による小胞結合に関するレビュー
- TRAPPとCOPIIコートの相互作用
- トラッピ結晶構造
参考文献
- ^ Cai et al.,
- ^ Van Bergen NJ、Guo Y、Al-Deri N、Lipatova Z、Stanga D、Zhao S、Murtazina R、Gyurkovska V、Pehlivan D、Mitani T、Gezdirici A、Antony J、コリンズ F、Willis MJH、Coban Akdemir ZH、Liu P、Punetha J、Hunter JV、Jhangiani SN、Fatih JM、 Rosenfeld JA、Posey JE、Gibbs RA、Karaca E、Massey S、Ranasinghe TG、Sleiman P、Troedson C、Lupski JR、Sacher M、Segev N、Hakonarson H、Christodoulou J (2019) TRAPPC4 によって媒介される小胞輸送の欠損は、重度の症候群性知的障害と関連しています。脳
