UDPグルクロン酸転移酵素1ファミリー、ポリペプチドA1

UGT1A1
識別子
エイリアス	UGT1A1、BILIQTL1、GNT1、HUG-BR1、UDPGT、UDPGT 1-1、UGT1、UGT1A、UDPグルクロン酸転移酵素ファミリー1メンバーA1
外部ID	オミム：191740; MGI : 98898;ホモロジーン: 128034;ジーンカード：UGT1A1; OMA :UGT1A1 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体2（ヒト）[1] バンド 2q37.1 始める 2億3376万2700bp [1] 終わり 2億3377万3300年前[1]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 染色体1（マウス）[2] バンド 1 D|1 44.55 cM 始める 88,139,681 bp [2] 終わり 88,146,719 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 十二指腸 肝臓の右葉 睾丸 横行結腸粘膜 人間の腎臓 直腸 膀胱 腎皮質 胆嚢 鼻粘膜の嗅覚領域 上位の表現 十二指腸 空腸 回腸 リップ 結腸 肝胆道系 肝臓 臓器の血管系 皮膚の領域 心室系 より多くの参照表現データ バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 トランスフェラーゼ活性 酵素阻害活性 レチノイン酸結合 ヘキソシルトランスフェラーゼ活性 タンパク質ホモ二量体化活性 グリコシルトランスフェラーゼ活性 ステロイド結合 タンパク質ヘテロ二量体形成活性 酵素結合 グルクロン酸転移酵素活性 UDP-グリコシルトランスフェラーゼ活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 小胞体膜 膜 細胞内膜小器官 細胞膜の不可欠な構成要素 シトクロム複合体 小胞体シャペロン複合体 小胞体 生物学的プロセス ステロイド代謝プロセス 有機環状化合物への反応 エタノールに対する細胞反応 エストロゲン代謝プロセス 栄養素への反応 ステロイド代謝プロセスの負の調節 ビリルビン抱合 ステロイドホルモンへの反応 グルココルチコイドに対する反応 レチノイン酸の代謝プロセス 細胞内グルクロン酸抱合の負の調節 有機物への反応 リポ多糖類に対する反応 ホルモン刺激に対する細胞反応 ヘム分解過程 グルココルチコイド刺激に対する細胞応答 急性期反応 複素環代謝プロセス 動物の臓器再生 飢餓への反応 フラボンの代謝プロセス 肝臓の発達 代謝 グルクロン酸転移酵素活性の負の調節 エタノールへの反応 脂肪酸代謝プロセスの負の調節 ビフェニル分解過程 エストラジオール刺激に対する細胞反応 フラボノイドのグルクロン酸抱合 細胞のグルクロン酸抱合 異物グルクロン酸抱合 異物刺激に対する細胞応答 触媒活性の負の調節 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 54658 394436 アンサンブル ENSG00000241635 ENSMUSG00000089960 ユニプロット P22309 Q63886 RefSeq (mRNA) NM_000463 NM_201645 RefSeq（タンパク質） NP_000454 NP_964007 場所（UCSC） 2番目の文字: 233.76 – 233.77 MB 1章: 88.14 – 88.15 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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UDP-グルクロン酸転移酵素1-1はUGT-1Aとしても知られ、ヒトではUGT1A1遺伝子によってコードされる酵素である。^{[5] [6]}

UGT-1Aはウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素（UDP-グルクロン酸転移酵素、UDPGTまたはUGT）であり、ステロイド、ビリルビン、ホルモン、薬物などの小さな親油性（脂溶性）分子を水溶性の排泄可能な代謝物に変換するグルクロン酸抱合経路の酵素です。^[7]

遺伝子

UGT1A1遺伝子は、いくつかのUDP-グルクロン酸転移酵素をコードする複雑な遺伝子座の一部である。この遺伝子座には、13個のユニークな代替第一エクソンと、それに続く4個の共通エクソンが含まれる。代替第一エクソンのうち4個は擬遺伝子とみなされる。残りの9個の5'エクソンはそれぞれ、4個の共通エクソンにスプライスされ、異なるN末端と同一のC末端を持つ9個のタンパク質が生じる。各第一エクソンは基質結合部位をコードし、自身のプロモーターによって制御される。^[7] UGT1A1遺伝子には100個を超える遺伝子変異が記載されており、そのいくつかは酵素活性の増加、減少、または不活性をもたらす。UGT命名委員会はこれらの変異体のリストを作成し、それぞれに*記号の後に番号を付けて命名している。

臨床的意義

この遺伝子の変異はビリルビン代謝に深刻な問題を引き起こします。各症候群は1つまたは複数の変異によって引き起こされる可能性があるため、特定の変異ではなく症状によって区別されることが多いです。 ^[8]

• ギルバート症候群（GS）は、さまざまな遺伝子変化によって引き起こされる可能性がありますが、ヨーロッパ系およびアフリカ系の集団では、UGT1A1 *28アレル（rs8175347）に最も一般的に関連しており、これはUGT1A1遺伝子のTATAボックスプロモーター領域のホモ接合2- bp 挿入（TA ）変異です。^{[8] [9] [10]}この多型により、 UGT1A1遺伝子の適切な転写が損なわれ、 UGT1A1の転写活性が約70％低下します。結果として生じる酵素活性の低下は、GSの特徴である高ビリルビン血症につながります。^{[8] [9] [11]} *28多型は、白人で26〜31％、アフリカ系アメリカ人で42〜56％の頻度で発生します。^[12]これらの集団の約10〜15％は*28対立遺伝子のホモ接合体ですが、実際にUGT1A1関連高ビリルビン血症を発症するのはわずか5％であるため、この変異単独ではGSの必要因子ではあるものの十分な因子ではなく、おそらく他のUGT1A1変異と相まってGSを発症する可能性を高めると考えられます。^{[8] [9]}アジア系および太平洋諸島系集団では、UGT1A1 *28は非常にまれで、アジア系集団では約9〜16％、太平洋諸島系では4％の頻度で発生します。^{[12] [13]}これらの集団では、ギルバート症候群は、UGT1A1 *6（位置71のグリシンからアルギニンへの置換（G71R）; rs4148323）などの遺伝子のコーディング領域のミスセンス変異が原因であることが多いです。 ^{[8] [9]}特別なフェノバルビタール応答性エンハンサーモジュールNR3領域（gtPBREM NR3）は、UDPGT酵素の産生を増加させるのに役立ちます。これにより、ビリルビン値を医学的に制御することが概念的に可能になりますが、特に成人でこれが必要になることはまれです（通常、ギルバート症候群患者の血清総ビリルビン値は1〜6 mg / dLです）。^{[8] [9]}
• クリグラー・ナジャー症候群I型は、正常なUGT1A1酵素の完全な欠損につながる変異を伴い、血清総ビリルビン値が20～45 mg/dLの重度の高ビリルビン血症を引き起こします。フェノバルビタール療法はビリルビン値の低下には効果がありません。なぜなら、変異したUGT1A1酵素の量を増加させるだけで、依然としてビリルビンのグルクロン酸抱合を触媒できないためです。しかし、フェノバルビタール療法は診断上重要です。^{[8] [14]}
• クリグラー・ナジャー症候群II型は、他の変異（複数可）を併発し、変異UGT1A1酵素の活性低下を引き起こします。その結果、血清総ビリルビン値が6～20mg/dLの高ビリルビン血症が引き起こされます。この場合、フェノバルビタール療法によりビリルビン値を30%以上低下させることができます。^{[8] [15]}
• 家族性一過性新生児高ビリルビン血症（授乳性 黄疸とも呼ばれる）は、女性患者において単独ではビリルビン値の上昇につながらない突然変異と関連しているが、母乳で育てられた子どもは、非抱合型ビリルビンのグルクロン酸抱合を阻害するステロイド物質（母乳中）を摂取することで、軽度から重度の高ビリルビン血症を発症し、黄疸や核黄疸を引き起こす可能性がある。^{[8] [16]}

薬理遺伝学

UGT1A1遺伝子内の遺伝的変異も、特定の薬物毒性の発生と関連している。UGT1A1 *28変異体は、多くのジルベール症候群の症例の背景にある同じ対立遺伝子である。UGT1A1 *28は、主に肝臓でグルクロン酸抱合を受ける活性代謝物SN-38の排泄が不十分なため、化学療法薬イリノテカンの投与を受けている患者の好中球減少症と下痢のリスク増加と関連している^{[17] [18] 。 [19]}米国食品医薬品局は、イリノテカンの薬剤ラベルで、*28/*28遺伝子型の患者には、より低い開始用量を投与することを推奨している。^{[19] [20]} *28対立遺伝子は、イリノテカンの投与を受けている患者の下痢の発症リスク増加との関連も示している。^{[17] [18]} UGT1A1 *6変異は、 *28変異よりもアジア人集団で多く見られ、イリノテカン毒性の発現との関連も示されています。*6アレルのヘテロ接合性またはホモ接合性の患者は、 UGT1A1 *1/*1遺伝子型の患者と比較して、好中球減少症および下痢を発症するリスクが高い可能性があります。^{[17] [18]}

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 ^{[§ 1]}

1. "IrinotecanPathway_WP229"で編集できます。

参照

• グルクロノシルトランスフェラーゼ
• ルーシー・ドリスコル症候群
• 新生児黄疸
• がん薬理ゲノミクス

参考文献

1. GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000241635 – Ensembl、2017年5月
2. GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000089960 – Ensembl、2017年5月
3. 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
4. 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
5. Mackenzie PI, Owens IS, Burchell B, Bock KW, Bairoch A, Bélanger A, Fournel-Gigleux S, Green M, Hum DW, Iyanagi T, Lancet D, Louisot P, Magdalou J, Chowdhury JR, Ritter JK, Schachter H, Tephly TR, Tipton KF, Nebert DW (1997年8月). 「UDPグリコシルトランスフェラーゼ遺伝子スーパーファミリー：進化的分岐に基づく推奨命名法の更新」. Pharmacogenetics . 7 (4): 255–69 . doi :10.1097/00008571-199708000-00001. PMID  9295054.
6. Strassburg CP, Manns MP, Tukey RH (1998年4月). 「ヒト結腸におけるUDP-グルクロン酸転移酵素1A遺伝子座の発現．新規肝外UGT1A8の同定と特性解析」. J. Biol. Chem . 273 (15): 8719–26 . doi : 10.1074/jbc.273.15.8719 . PMID  9535849.
7. 「Entrez遺伝子：UGT1A1 UDPグルクロン酸転移酵素1ファミリー、ポリペプチドA1」。
8. オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：UDP-グリコシルトランスフェラーゼ1ファミリー、ポリペプチドA1; UGT1A1 - 191740
9. オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：ギルバート症候群 - 143500
10. Beutler E, Gelbart T, Demina A (1998年7月). 「UDP-グルクロン酸転移酵素1（UGT1A1）プロモーターにおける人種的変異：ビリルビン代謝制御におけるバランスのとれた多型性？」Proc Natl Acad Sci USA . 95 (14): 8170–4 . Bibcode :1998PNAS...95.8170B. doi : 10.1073/pnas.95.14.8170 . PMC 20948. PMID 9653159  . 
11. Tukey RH, Strassburg CP, Mackenzie PI (2002年9月). 「ヒトUDP-グルクロン酸転移酵素の薬理ゲノム学とイリノテカンの毒性」. Mol Pharmacol . 62 (3): 446–50 . doi :10.1124/mol.62.3.446. PMID  12181419. S2CID  19666863.
12. Barbarino JM, Haidar CE, Klein TE, Altman RB (2014年3月). 「PharmGKBサマリー：UGT1A1に関する非常に重要な薬理遺伝子情報」. Pharmacogenet Genomics . 24 (3): 177– 83. doi :10.1097/FPC.0000000000000024. PMC 4091838. PMID 24492252  . 
13. AlFadhli S、Al-Jafer H、Hadi M、Al-Mutairi M、Nizam R (2013 年 10 月)。 「ヘモグロビン症患者における高ビリルビン血症および胆石症の発症におけるUGT1A1プロモーター多型の影響」。プロスワン。8 (10) e77681。Bibcode :2013PLoSO...877681A。土井：10.1371/journal.pone.0077681。PMC 3813713。PMID  24204915。 
14. Online Mendelian Inheritance in Man）：クリグラー・ナジャー症候群、I型 - 218800
15. Online Mendelian Inheritance in Man）：クリグラー・ナジャー症候群、II型 - 606785
16. オンライン ヒトにおけるメンデル遺伝(OMIM): 高ビリルビン血症、一過性の家族性新生児 - 237900
17. Marsh S, Hoskins JM (2010年7月). 「イリノテカンの薬理ゲノム学」. Pharmacogenomics . 11 (7): 1003–10 . doi :10.2217/pgs.10.95. PMC 2927346. PMID 20602618  . 
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20. 「CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩注射液）の医薬品ラベル」DailyMed . 米国国立医学図書館. 2015年1月5日閲覧。

さらに読む

• Tukey RH, Strassburg CP (2000). 「ヒトUDP-グルクロン酸転移酵素：代謝、発現、そして疾患」. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 40 : 581–616 . doi :10.1146/annurev.pharmtox.40.1.581. PMID  10836148.
• カダコル A、ゴーシュ SS、サパル BS、シャルマ G、チョードリー JR、チョードリー NR (2000)。 「クリグラー・ナジャール症候群およびギルバート症候群を引き起こすビリルビンウリジン-ジホスホグルクロン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT1A1）の遺伝子病変：遺伝子型と表現型の相関関係」。ハム。ムタット。16 (4): 297–306.doi : 10.1002 /1098-1004( 200010 )16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z。PMID  11013440。S2CID 24275067  。
• King CD, Rios GR, Green MD, Tephly TR (2001). 「UDP-グルクロン酸転移酵素」. Curr. Drug Metab . 1 (2): 143– 61. doi :10.2174/1389200003339171. PMID  11465080.
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• Lee W, Lockhart AC, Kim RB, Rothenberg ML (2005). 「がん薬理ゲノミクス：がん化学療法と薬剤開発における強力なツール」. Oncologist . 10 (2): 104–11 . doi :10.1634/theoncologist.10-2-104. PMID  15709212.
• Navarro SL, Peterson S, Chen C, Makar KW, Schwarz Y, King IB, Li SS, Li L, Kestin M, Lampe JW (2009). 「アブラナ科野菜の摂取はUGT1A1活性を変化させる：対照試験における食事および遺伝子型依存的な血清ビリルビン値の変化」Cancer Prev. Res . 2 (4): 345–52 . doi :10.1158/1940-6207.CAPR-08-0178. PMC  2666928. PMID  19336732 .
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外部リンク

• UGT1A1+タンパク質、+ヒト（米国国立医学図書館医学件名表題集（MeSH））
• UGT命名法のホームページ
• UGT1A1のPharmGKBページ