免疫グロブリン遺伝子の構成と発現

免疫グロブリン遺伝子の構成と発現は、適応免疫システムが多様な抗原を認識し、中和するために不可欠な、膨大な抗体のレパートリーを生成できるようにする基本的なプロセスです。

抗体（または免疫グロブリン）の四次構造は、2本の重鎖と2本の軽鎖で構成されています。これらの鎖はジスルフィド結合によって結合しています。[ 1 ]抗体分子のさまざまな部分を組み立てる遺伝子の配置とプロセスは、抗体の多様性と、異なるクラスまたはサブクラスの抗体の産生に重要な役割を果たしています。遺伝子の構成は幹細胞前駆細胞では比較的保存されており、 B細胞の発生と分化の過程でさまざまな可変セグメントの配置につながるプロセスが起こります。 [ 2 ]つまり、転写と翻訳中の制御された遺伝子発現と免疫グロブリン遺伝子セグメントの再編成が相まって、B細胞の発達と成熟の過程で抗体レパートリーが生成されます。

B細胞の発達

B細胞の発達の過程で、免疫グロブリン遺伝子は一連の再編成を受け、抗体レパートリーの形成につながる。例えば、プロB細胞からプレB細胞への移行の初期段階では、重鎖遺伝子の部分的な再編成が起こり、続いて重鎖遺伝子の完全な再編成が起こる。[ 3 ]この段階（プレB細胞）で、μ重鎖と代替軽鎖が形成される。[ 4 ]軽鎖遺伝子の最終的な再編成により、未熟なB細胞と膜結合型IgM（mIgM）が生成される。[ 5 ]ここで説明したプロセスは、外来抗原にさらされる前のナイーブB細胞の発達中に起こる。これらの処理変化の結果として形成された成熟B細胞は骨髄を離れ、その後、抗原によって刺激されて抗体分泌形質細胞に分化することができる。[ 6 ]また、最初は、成熟B細胞は膜結合型IgDとIgMを発現する。これら 2 つのクラスは、mRNA の処理中に分泌型 IgD と IgM に切り替わる可能性があります。

最後に、細胞が分裂・分化を続けるにつれて、さらなるクラススイッチが起こります。例えば、IgMを発現するB細胞は、与えられた刺激（抗原源と反応する免疫細胞によって異なる）に応じてIgG、IgA、またはIgEにスイッチすることができます。[ 7 ]

免疫グロブリン遺伝子の多重遺伝子構成

DreyerとBennettの研究や予測[ 8 ]によれば、軽鎖と重鎖は異なる染色体上の別々の多重遺伝子ファミリーによってコードされていることが示されています。これらは遺伝子セグメントと呼ばれ、非コード領域によって分離されています。B細胞の成熟過程におけるこれらの遺伝子セグメントの再配置と組織化によって、機能性タンパク質が生成されます[ 9 ] 。これらの遺伝子セグメントの再配置と組織化のプロセス全体が、私たちの免疫システムが様々な抗原を認識し、反応する能力を獲得するための重要な源となっています。

軽鎖多重遺伝子ファミリー

軽鎖遺伝子は3つの遺伝子セグメントから構成されています。これらは、軽鎖可変領域（V）、結合領域（J）、および定常領域（C）の遺伝子セグメントです。したがって、軽鎖の可変領域は、VJセグメントの再配置によってコードされます。軽鎖は、κ型またはλ型のいずれかになります。このプロセスはmRNA処理レベルで行われます。DNAレベルで遺伝子セグメントがランダムに再配置および組み換えられ、1つのκ型またはλ型の軽鎖が形成されます。その結果、「軽鎖の機能的な可変領域遺伝子には、再配置されていない生殖細胞系DNA中の非コードDNA配列によって分離された2つのコードセグメントが含まれます」[ 10 ] 。

重鎖多重遺伝子ファミリー

重鎖には、V H、J H、C Hなどの類似の遺伝子セグメントが含まれていますが、D（多様性）と呼ばれる別の遺伝子セグメントも含まれています。軽鎖多重遺伝子ファミリーとは異なり、VDJ遺伝子セグメントは重鎖の可変領域をコードしています。この多重遺伝子ファミリーにおける遺伝子セグメントの再配置と再構成はより複雑です。セグメントの再配置と結合は、異なるRNAプロセスによって行われるため、異なる最終産物を生成します。同じ理由で、IgMとIgGが同時に生成されます。[ 11 ]

可変領域の再編成

可変領域の再編成は骨髄中で規則的な順序で起こる。[ 12 ]通常、これらの遺伝子セグメントの組み合わせはB細胞の成熟時に起こる。[ 13 ]

軽鎖DNA

カッパ軽鎖とラムダ軽鎖は、V遺伝子セグメントとJ遺伝子セグメントの再編成を受ける。この過程で、機能的なVラムダは、4つの機能的なJλ-Cλの組み合わせと結合することができる。一方、Vk遺伝子セグメントは、Jk機能遺伝子セグメントのいずれかと結合することができる。全体的な再編成の結果、遺伝子セグメントの順序は5プライム末端から3プライム末端になる。これらは、短いリーダー（L）エクソン、非コード配列（イントロン）、結合したVJセグメント、2番目のイントロン、および定常領域である。各リーダー遺伝子セグメントの上流にはプロモーターがある。リーダーエクソンは、RNAポリメラーゼによる軽鎖の転写に重要である。この配列は、ポリペプチドを小胞体の内部環境に導くために翻訳されるが、成熟タンパク質では切断されて存在しない。[ 14 ]イントロンは、コード配列のみを残すために、RNA処理および修復中に除去される。[ 15 ]

重鎖DNA

重鎖の再編成は軽鎖とは異なり、DNAは重鎖中のVDJ遺伝子セグメントの再編成を受ける。これらの遺伝子セグメントの再編成により、短いリーダーエクソン、イントロン、連結されたVDJセグメント、第2イントロン、そして複数の遺伝子セグメントなど、5プライム末端から3プライム末端までの遺伝子配列が形成される。再編成の最終産物は、RNAポリメラーゼによって転写される。

可変領域再編成のメカニズム

再配置は、DNA上の組換えシグナル配列（RSS）と呼ばれる特定の部位間で起こることが知られています。シグナル配列は、保存された回文7量体と保存されたATに富む9量体で構成されています。これらのシグナル配列は、それぞれ1ターンと2ターンと呼ばれる12または23塩基対の非保存スペーサーによって分離されています。これらはラムダ鎖、κ鎖内にあり、これらの領域での再配置のプロセスは、2つの組換え活性化遺伝子（RAG-1とRAG-2）と他の酵素やタンパク質によって触媒されます。シグナルによって結合されたセグメントは、各V、D、およびJセグメントを挟むRSSを生成しました。再配置と組み合わせの間、VL-JLおよびVH-DH-JHの結合を維持するための遺伝子と結合するのは、12 bpで挟まれた遺伝子と23 bpのスペーサーで挟まれた遺伝子のみです。

抗体多様性の生成

抗体の多様性は、重鎖と軽鎖の様々な遺伝子セグメントをそれぞれ1つずつシャッフルし、再結合させた後、遺伝子の再編成によって生じます。遺伝子セグメントの混合やランダムな組み換えにより、遺伝子セグメント同士が結合する部位でエラーが発生する可能性があります。これらのエラーは、軽鎖と重鎖の両方で一般的に観察される抗体の多様性の源の一つです。さらに、B細胞が増殖し続けると、体細胞超変異と呼ばれるプロセスを通じて、可変領域に変異が蓄積します。可変領域におけるこれらの変異の高濃度もまた、抗体の多様性を高めます。

クラス切り替え

B細胞が活性化されると、クラススイッチが起こります。クラススイッチには、短い反復配列（GAGCTとTGGGG）の複数のコピーからなるスイッチ領域が関与しています。これらのスイッチは、DNAの再編成レベルで発生します。これは、IgMとIgDの定常領域を切り離してIgG mRNAを形成するループイベントが発生するためです。ループイベントが継続的に発生すると、IgEまたはIgA mRNAが生成されます。さらに、サイトカインは異なるクラスの抗体のクラススイッチに大きな影響を与える因子です。サイトカインとB細胞との相互作用は、B細胞の分化と最終的なクラススイッチの発生に必要な適切なシグナルを提供します。例えば、インターロイキン-4は重鎖免疫グロブリン遺伝子の再編成を引き起こします。つまり、IL-4はCμからCγ、そしてCκへのスイッチを引き起こします。

参考文献

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