Wee1

Wee1
ヒトWee1の結晶構造
識別子
記号有糸分裂阻害タンパク質キナーゼWee1
代替シンボルwee1 二重特異性タンパク質キナーゼ Wee1
NCBI遺伝子2539123
ユニプロットP07527
その他のデータ
EC番号2.7.11.1
検索
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

Wee1は、分裂酵母シゾサッカロミセス・ポンベ（S. pombe ）のセリン/スレオニンファミリーに属する核キナーゼです。Wee1の分子量は96kDaで 、細胞周期の進行を調節する重要な因子です。[ 1 ]

Wee1はCdk1の阻害を介して有糸分裂の開始を阻害し、細胞の大きさに影響を与えます。Wee1は哺乳類を含む多くの生物に 相同遺伝子を持っています。

はじめに

細胞サイズの調節は、細胞の機能性を確保するために重要です。栄養素、成長因子、機能負荷などの環境要因に加えて、細胞サイズは細胞サイズチェックポイントによっても制御されます

Wee1はこのチェックポイントの構成要素です。これは有糸分裂開始のタイミングを決定するキナーゼであり、娘細胞の大きさに影響を与えます。Wee1の機能が失われると、細胞分裂が未熟な状態で起こり、正常よりも小さな娘細胞が生成されます。

その名前はスコットランド方言の「小さい」を意味する「wee」に由来しており、発見者のポール・ナースは発見当時スコットランドのエディンバラ大学で働いていた。[ 2 ] [ 3 ]

発見 / 歴史

Wee1遺伝子の発見者はポール・ナースで、彼は1978年に分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）で初めてこの遺伝子を特定しました。ナースは最初の実験で、Wee1が有糸分裂の負の調節因子であること、つまりWee1+の活性がCdc25+（有糸分裂誘発因子）酵母細胞での未熟な有糸分裂の防止に重要であり、Wee1+の発現の増加によって細胞周期の進行がさらに遅延され、細胞のサイズが大きくなることを実証しました。[ 4 ]このデータに続いて、ナースはピエール・テュリオーとともに、有糸分裂中のWee変異体52個を分析しました。Wee1を欠損している変異体は比較的小型でした。彼らの分析により、Wee1がCdc2の用量依存的な阻害剤であり、その活性が細胞がM期に入るのに必要であるというモデル（後に正しいと実証された）にたどり着きました。[ 5 ] [ 3 ]これらの発見と細胞周期制御の理解への貢献により、ナースは2001年のノーベル医学生理学賞を受賞しました（リー・ハートウェルとティム・ハントも受賞）。[ 6 ]

Wee1は、Wee1（別名WEE1A）、PKMYT1、およびWee2（WEE1B）からなる3つのセリン/スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーの一部です。[ 7 ]これらの3つのキナーゼは、それぞれのキナーゼドメインに類似した配列を持っていますが、その局在、制御、および活性化パターンは異なります。 PKMYT1は、3つの中で唯一、核内に通常は存在せず、小胞体およびゴルジ体の膜に関連しています。[ 8 ]また、Wee1とPKMYT1はどちらも有糸分裂の開始を制御する上で重要な役割を果たしていますが（つまり、Cdk1が細胞核に出入りする際に協力してCdk1を阻害します）、WEE1Bはアフリカツメガエル卵母細胞で初めて発見され、受精前の減数分裂の第2中期出口点で最も活性です。[ 7 ] [ 9 ]さらに、WEE1Bは、そのファミリーメンバー（どちらも癌の発生における役割はよりよく理解されている）と比較して、腫瘍学の分野ではそれほど研究されておらず、腫瘍形成におけるWEE1Bの役割を裏付ける証拠はあまりないようです。

機能

図1 Wee1の役割と制御

Wee1は、Cdk1の2つの異なる部位（Tyr15とThr14）をリン酸化することで阻害します。[ 10 ] Cdk1は、サイクリン依存性の様々な細胞周期チェックポイントの通過に不可欠です。Wee1によるCdk1の阻害が重要なチェックポイントが少なくとも3つ存在します

  • G2/Mチェックポイント：Wee1はCdk1のアミノ酸Tyr15とThr14をリン酸化します。これにより、Cdk1のキナーゼ活性が低く抑えられ、有糸分裂への移行が防止されます。S . pombeでは、細胞の成長がさらに進む可能性があります。Wee1を介したCdk1の不活性化は、基質競合の結果として非常に敏感であることが示されている。 [ 11 ]有糸分裂への移行中は、Wee1の活性はいくつかの制御因子によって低下し、その結果Cdk1の活性が上昇します。S . pombeでは、タンパク質キナーゼであるPom1が細胞極に局在します。これにより、Cdr2がCdr1を介してWee1を阻害する経路が活性化されます。Cdk1自体はリン酸化によってWee1を負に制御し、正のフィードバックループを引き起こします。 Wee1活性の低下だけでは有糸分裂開始には不十分であり、サイクリンの合成とCdk活性化キナーゼ（CAK）による活性化リン酸化も必要である。[ 12 ]
  • 細胞サイズチェックポイント：小さな細胞が有糸分裂に入るのを防ぐ細胞サイズチェックポイントの存在を示す証拠があります。Wee1は、細胞サイズと細胞周期の進行を調整することで、このチェックポイントにおいて役割を果たします。[ 13 ]
  • DNA損傷チェックポイント：このチェックポイントもG2/M期移行を制御します。S . pombeでは、このチェックポイントはDNA損傷（例えばガンマ線照射による）を受けた細胞の有糸分裂開始を遅らせます。G2期の延長はWee1に依存しており、wee1変異体ではガンマ線照射後のG2期の延長は認められません。[ 14 ]

Wee1キナーゼのエピジェネティック機能も報告されている。Wee1はヒストンH2Bのチロシン37残基をリン酸化することで、ヒストンの発現全般を制御することが示された。[ 15 ] [ 16 ]

ホモログ

ヒトWEE1ホモログ（S. pombe）
識別子
記号WEE1
NCBI遺伝子7465
HGNC12761
OMIM193525
RefSeqNM_003390
ユニプロットP30291
その他のデータ
遺伝子座11染色体p15.3-15.1
検索
構造スイスモデル
ドメインインタープロ
ヒトWEE1ホモログ2（S. pombe）
識別子
記号WEE2
NCBI遺伝子494551
HGNC19684
RefSeqNM_001105558
ユニプロットP0C1S8
その他のデータ
遺伝子座第7章q32-q32
検索
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

WEE1遺伝子には、ヒトにおいてWEE1（WEE1Aとも呼ばれる）とWEE2（WEE1B）という2つの相同遺伝子が知られています。対応するタンパク質は、Wee1様タンパク質キナーゼとWee1様タンパク質キナーゼ2であり、ヒトCdk1相同遺伝子Cdk1に作用します。

出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにおける Wee1 の相同遺伝子は Swe1 と呼ばれます。

調節

S. pombeでは、Wee1はリン酸化され、Cdk1とサイクリンBは成熟促進因子（MPF）を構成し、有糸分裂への移行を促進します。MPFはWee1を介したリン酸化によって不活性化され、ホスファターゼCdc25Cによって活性化されます。Cdc25CはPoloキナーゼによって活性化され、 Chk1によって不活性化されます。[ 13 ]このように、 S. pombeでは、Wee1の制御は主に極性キナーゼPom1の経路（Cdr2とCdr1を含む）を介したリン酸化によって制御されています。 [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

G2/M期移行期において、Cdk1はCdc25によってTyr15の脱リン酸化を介して活性化される。同時に、Wee1はNim1/Cdr1によってC末端触媒ドメインがリン酸化され不活性化される。 [ 19 ]また、活性化したMPFはCdc25を活性化しWee1を不活性化することで自身の活性を促進し、正のフィードバックループを形成するが、その詳細は未だ解明されていない。[ 13 ]

高等真核生物はリン酸化と分解を介してWee1を制御する。 高等真核生物では、Wee1の不活性化はリン酸化と分解の両方によって起こる。[ 21 ] タンパク質複合体[注1 ] SCF β-TrCP1/2は、 Wee1Aのユビキチン化に機能するE3ユビキチンリガーゼである。M期キナーゼであるPolo様キナーゼ（Plk1）とCdc2は、SCF β-TrCP1/2によって認識されるWee1Aの2つのセリン残基をリン酸化する。[ 22 ]

S. cerevisiaeホモログSwe1 S. cerevisiae では、サイクリン依存性キナーゼCdc28（Cdk1ホモログ）がSwe1（Wee1ホモログ）によってリン酸化され、Mih1（Cdc25ホモログ）によって脱リン酸化される。S . cerevisiaeのNim1/Cdr1ホモログであるHsl1は、その関連キナーゼGin4およびKcc4とともに、Swe1を芽頸部に局在させる。芽頸部関連キナーゼCla4およびCdc5（ポロキナーゼホモログ）は、細胞周期のさまざまな段階でSwe1をリン酸化。Swe1はClb2-Cdc28によってもリン酸化され、これがCdc5によるさらなるリン酸化の認識として機能する。

S. cerevisiaeタンパク質Swe1も分解によって制御されている。Swe1はClb2-Cdc28とCdc5によって過リン酸化され、高等真核生物と同様にSCF E3ユビキチンリガーゼ複合体によるユビキチン化と分解のシグナルとなる可能性がある。[ 23 ]

がんにおける役割

有糸分裂促進因子MPFは、DNA損傷誘導性アポトーシスも制御します。WEE1によるMPFの負の制御は、異常な有糸分裂を引き起こし、DNA損傷誘導性アポトーシスに対する抵抗性を引き起こします。クルッペル様因子2（KLF2）はヒトWEE1を負に制御し、がん細胞におけるDNA損傷誘導性アポトーシスに対する感受性を高めます。[ 24 ]

腫瘍学の標的としてのWee1

腫瘍におけるWee1の発現

Wee1発現と腫瘍の関係については複数の研究が行われていますが、がん組織においてWee1ががん遺伝子として作用するのか、それとも腫瘍抑制因子として作用するのかについては、確固たるコンセンサスが得られていません。一部の研究では、膠芽腫、肝細胞がん、黒色腫などの固形腫瘍／がんにおいてWee1の過剰発現が観察されていることや、Wee1発現の上昇と化学療法／放射線療法抵抗性、あるいは他の増殖バイオマーカーなどの予後不良因子との関連が報告されています。また、p53の機能喪失を伴う症例では、Wee1発現の上昇頻度が増加するという報告もあります。しかし、非小細胞肺がん（NSCLC）、大腸がんなどのがん組織において、Wee1のダウンレギュレーション（または完全な欠如）が見られるという報告もあります。さらに、乳がんなどの特定のがんにおいては、相反する、あるいは議論の余地のある報告もあります。[ 25 ] [ 7 ] [ 26 ]総合すると、この議論はWee1の応用と操作が状況に依存する可能性が高いことを示しているかもしれない。

Wee1は癌患者において非常にまれに変異しており、変異頻度は全体で約1.2%です。変異が腫瘍の進行にどのような影響を与えるかについてのデータはほとんどありません。[ 7 ]

Wee1阻害剤

Wee1阻害は、治療分野として関心が高まっています。細胞周期停止を誘発するために阻害薬を使用するという一般的な根拠とは対照的に、Wee1阻害剤はS/G2チェックポイントを阻害することで、細胞の有糸分裂を早期に誘導します。このメカニズムは、「有糸分裂破局」と呼ばれる現象を促進します。これは、DNA損傷（不十分な修復、または二本鎖切断などの新たな事象）の増加であり、最終的にはアポトーシスにつながります。[ 27 ]細胞レベルでは、Wee1阻害はTyr15の存在を著しく減少させ、結果としてCdk1キナーゼ活性が高まり、有糸分裂への移行を誘発します。[ 7 ]

臨床開発

現在までに開発され、臨床段階にあるWee1阻害剤は多くありません。アストラゼネカ社が開発したアダボセルチブ（AZD1775、MK1755）は、低分子Wee1阻害剤であり、臨床試験に到達した同種の薬剤としては初めてのものです。[ 28 ] 2022年に同社自身がこの薬剤をパイプラインから削除しましたが、アダボセルチブを単剤療法または併用療法として試験する複数の試験が実施されました。ランダム化第II相試験FOCUS4-Cの結果では、アダボセルチブ単独療法群（実薬モニタリング対照群と比較して）で約2か月の無増悪生存期間（PFS）の改善が示されました。[ 29 ]一方、固形腫瘍と明細胞腎細胞癌の両方の患者におけるアダボセルチブの有効性を評価する別の試験では、客観的奏効は認められませんでした（登録患者18人中10人で病勢安定が最良の奏効でした）。[ 30 ]アダボセルチブを他の治療法（化学療法、放射線療法など）と併用した場合の効果を調べた他の研究では、さまざまなレベルの影響が見られましたが、最も有望なデータは婦人科がん患者を対象とした試験から得られました。p53変異卵巣がん患者でWee1阻害剤とカルボプラチン（化学療法薬）を併用した第II相試験では、全奏効率41％、PFS中央値5.6か月が観察されました。[ 31 ]再発卵巣がん患者でゲムシタビン（化学療法薬）とアダボセルチブを併用した別の試験では、PFSが有意に改善したことが報告されました（治療群4.6か月 vs. プラセボ群3.0か月）。[ 32 ]アダボセルチブの継続的な開発が中止/制限された主な要因は、その毒性であると思われます。前述の研究のいくつかでは、貧血、胃腸毒性、好中球減少症、血小板減少症など、グレード 3 以上の有害事象を経験した患者が挙げられています。

他の5つのWee1阻害剤（ZN-c3、Debio-0123、SY-4835、ACR-2316、IMP7086）は現在も臨床評価中です。ZN-c3（アゼノセルチブ、ゼンタリス・セラピューティクス社開発）の第I相試験では、臨床活性（投与患者16名中2名が部分奏効、5名が病勢安定）と忍容性の初期兆候が示されています。[ 33 ]しかし、2名の患者死亡が発生したため、FDAは2024年6月から9月にかけて、複数のアゼノセルチブ試験を一時的に臨床中止としました。[ 34 ]

変異表現型

Wee1は用量依存的に有糸分裂を阻害する。[ 35 ]したがって、Wee1タンパク質の量は細胞の大きさと相関している

分裂酵母変異体wee1 （ wee1 −とも呼ばれる）は、野生型細胞に比べて著しく小さな細胞サイズで分裂します。Wee1は有糸分裂の開始を阻害するため、その欠損は未熟な段階での分裂と正常以下の細胞サイズにつながります。逆に、Wee1の発現が増加すると、有糸分裂が遅延し、細胞は分裂前に大きく成長します。

参照

注記

  1. ^ β-トランスデューシンリピート含有タンパク質1/2（β-TrCP1/2）F-ボックスタンパク質含有SKP1/Cul1/F-ボックスタンパク質複合体

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