アセカイニド
抗不整脈薬
医薬品化合物
アセカイニド
臨床データ

投与経路		経口または静脈内投与IV
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ経口投与85％ [1]
タンパク質結合10% [2]
代謝肝臓
消失半減期4.3～15.1時間[2]
排泄腎臓
識別子
  • 4-アセチルアミノ-N- (2-ジエチルアミノエチル)ベンズアミド
CAS番号
  • 32795-44-1 32795-44-1
PubChem CID
  • 4342
ケムスパイダー
  • 4189 ☒北
ユニイ
  • 910Q707V6F
ケッグ
  • D02746 チェックはい
チェビ
  • チェビ:60728 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL1097 チェックはい
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID6048414
ECHA 情報カード100.151.497
化学および物理データ
式C 15 H 23 N 3 O 2
モル質量277.368  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
密度1.1±0.1 g/cm3 g/ cm3
融点138～140℃（280～284℉）
沸点465～535℃（869～995°F）
  • CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)NC(=O)C

アセカイニド（N-アセチルプロカインアミド、NAPA）は抗不整脈薬です。化学的には、プロカインアミドのN-アセチル化代謝物です。アセカイニドはクラスIIIの抗不整脈薬であり、プロカインアミドはクラスIaの抗不整脈薬です。アセカイニドの活性はプロカインアミドと部分的にしか同等ではないため、濃度を確認する際には、最終的な計算に両方を含める必要があります。

歴史

1930年代初頭、クロード・ベックはオハイオ州クリーブランドのレイクサイド病院で先駆的な心臓手術を行っていた。手術中および手術後に不整脈に悩まされた。これらの問題はフレデリック・R・マウツが調査した。ベックは実験でコカインに似た薬物を使用した。これらの薬物は粘膜から容易に吸収され、心筋にも何らかの影響を与えることが知られていたからである。マウツはプロカインを試したが、エステラーゼによる消化のため作用は短命だった。マウツはプロカインから、エステラーゼの基質ではないプロカインアミドを合成した。プロカインアミドには経口摂取で効果を発揮するという追加の利点がある。プロカインアミドは1950年6月2日、米国食品医薬品局によりプロネスチルというブランド名で承認された。1951年、プロネスチルは米国の製薬会社ブリストル・マイヤーズ スクイブにより発売された。プロカインアミドの発見と同時に、その代謝物であるアセカイニドも発見された。[3]

合成

プロカインアミドは、肝臓で遺伝的に決定された酵素であるN-アセチルトランスフェラーゼによってアセカイニドに代謝される。 [4] N-アセチルトランスフェラーゼは、アセチルCoAからプロカインアミドなどのアリールアミンや芳香族アミンへのアセチル基の転移を触媒する酵素である。[5]

プロカインアミドのアセチル化によるアセカイニド

この反応はアセチル化反応として知られており、化合物にアセチル基（アセトキシ基をもたらす）を導入するプロセス、つまり活性水素原子 をアセチル基で置換するプロセスを指します。

活動

アセカイニドは、抗不整脈薬であるプロカインアミドの主代謝物です。血清中のプロカインアミド濃度は、体内における薬剤の完全な薬理活性を正確に反映しない可能性があります。プロカインアミド療法中は、プロカインアミドと同時にアセカイニド濃度をモニタリングすることが推奨されます。アセカイニドは、その親化合物と同等の活性を持つと考えられていますが、アセカイニド濃度は大きく変動します。プロカインアミドを慢性的に投与されている患者、特に腎機能障害のある患者では、アセカイニドの血清濃度が上昇します。アセカイニドとプロカインアミドの平均血清濃度比は0.8～1.2で、これは遺伝的にプロカインアミドを急速にアセチル化するか、緩やかにアセチル化するかの傾向によって異なります。この比は患者ごとに異なるため、血清中のアセカイニドとプロカインアミドを併用して測定することで、最適な抗不整脈効果が得られ、毒性リスクを低減することができます。[6]

機構

アセカイニドは、クラスIII抗不整脈薬と同様にカリウムチャネル遮断薬です。この化合物はカリウムチャネルに結合し、第3相再分極を遅延させます。これらの電気生理学的変化により、細胞の電気刺激に対する感受性が低下し、活動電位持続時間の増加と有効不応期の延長がもたらされます。有効不応期を延長させることで、NAPAはリエントリー性心室性不整脈によって引き起こされる頻脈性不整脈の抑制に非常に有効です。[7]このように、NAPAはPQRST心拍リズムのQ-T間隔を延長させることができます。[8]

正常な心電図の模式図

医療用途

アセカイニドは抗不整脈薬として薬理学的に活性である。クラスIII抗不整脈薬の電気生理学的作用を有し、不整脈患者のPQRST心拍リズムのQ-T間隔を延長する薬剤として用いられる。同等の薬剤であるクラスIa抗不整脈薬のプロカインアミドも不整脈患者に使用される。[8]しかしながら、NAPAはQ-T間隔にのみ作用するのに対し、プロカインアミドはQRS間隔にも作用する。[9]また、NAPAの電気生理学的特性はプロカインアミドと若干異なり、NAPAは心室性不整脈の抑制に完全に効果的ではないものの、その抗不整脈作用機序はプロカインアミドと類似している。[10]

毒物動態

吸収と血漿濃度

プロカインアミドの活性代謝物であるアセカイニドの薬物動態特性は、健常者および高齢者と若年者の心筋症患者を対象に研究されている。健常者では、NAPA 900 mgおよび1000 mgを経口投与した後の平均最高血漿濃度はそれぞれ5.9 mg/Lおよび5.3 mg/Lであり、投与後2.2～2.8時間で到達した。心筋症患者の一部では、摂取後1.6時間で平均最高血漿濃度が5.6 mg/Lに達した。アセカイニドの生物学的利用能は85%であり、平均最高血漿濃度は45～90分で到達する。[11]

分布

平均見かけ分布容積は、健常者および心筋症患者で2.61～2.9 L/kgである。定常状態における分布容積は、健常者で1.3～1.7 L/kg、冠動脈疾患患者で1.3～1.58 L/kg、アセカイニド療法を受けている心室性不整脈患者で1.25 L/kgである。[11]

アセカイニドの分布容積は1.5 L/kgで、プロカインアミドの分布容積（2.0 L/kg）よりも小さい。また、タンパク質への結合性もプロカインアミドよりも10%低い。この低い分布容積から、この薬剤は血漿または血液の液体部分に留まると考えられる。[12] [13]

代謝と排泄

体内でアセカイニドはいくつかの代謝産物に代謝されます。一部のアセカイニドはプロカインアミドに変換されます。アセカイニドの脱アセチル化クリアランスは0.39 L/hであるのに対し、NAPAの総クリアランスは1.38 L/hです。これは、NAPAの2.8%がプロカインアミドに変換され、0.3%が脱エチル化され、10.3%が未同定代謝物に変換され、86.6%が未変化体として排泄されたことを示しています。経口投与後、アセカイニドの投与量の59～87%が尿中に未変化体として排泄されます。[11]

アセカイニドの反応

健康な人におけるアセカイニドの短期および長期投与後の腎クリアランスは、2.08±0.36 mL/分/kgから3.28±0.52 mL/分/kgの範囲である。アセカイニドのクリアランスとクレアチニンクリアランスの間には直線関係が認められる。 [2]

しかし、心筋症および心室性不整脈を有する少数の患者において、アセカイニドのクリアランスが低下した。また、 CKD患者ではプロカインアミドおよびNAPAの排泄も低下する。[14]プロカインアミドおよび他のいくつかの薬剤に対する主要な反応として、ループス に酷似した症候群が現れる。ループス反応には、おそらくニトロソプロカインアミドと思われる反応性代謝物が関与していると考えられている。アセカイニドはプロカインアミドとは異なり、反応性代謝物を形成しないと考えられる。

健康な被験者における平均血漿中消失半減期は、12～24時間のサンプリング時間を用いた場合、単回投与または反復投与後6.8～9.6時間です。心筋症患者および不整脈患者では、半減期の延長傾向が認められました。[11]

クリアランスと濃縮率への影響

定常状態のプロカインアミドおよびアセカイニド濃度を用いて、プロカインアミドのクリアランスおよびアセカイニド/プロカインアミド（NAPA/PA）濃度比を算出した。ステップワイズ重回帰分析の結果、年齢、クレアチニンクリアランス、およびうっ血性心不全がプロカインアミドのクリアランスに有意な影響を与えることが示された（p<0.05）。年齢とクレアチニンクリアランスはNAPA/PA濃度比にも影響を与えた（p<0.05）。このデータに基づくと、年齢は高齢患者にみられる腎機能の低下とは別に、プロカインアミドのクリアランスとNAPA/PA比の両方に独立した影響を与えると考えられる。[15]

管理

静脈内または経口投与が可能で、主に腎排泄されます。心房粗動を対象とした小規模な試験を除き、他の抗不整脈薬との比較研究は行われていません。この試験では、NAPAがキニジンとジゴキシンの併用よりも有効であることが示されました。アセカイニドの治療における相対的な位置づけを決定するにはさらなる臨床経験が必要ですが、それでもアセカイニドはプロカインアミドよりも、特に抗核抗体の産生抑制に関して利点があると考えられます。

アセカイニドの投与量は、患者の不整脈のコントロール、年齢、腎機能、併用薬などの臨床状態を考慮して調整する必要がある。治療効果に必要な血漿濃度と副作用に関連する血漿濃度には重複があると考えられる。アセカイニドの急速ボーラス投与は重篤な低血圧との関連が報告されており、最大投与速度は50mg/分と推奨されている。[11]

静脈内投与

0.45 mg/kg/分を30分間静脈内注入し、続いて0.22 mg/mL/分を30分間静脈内注入し、維持注入を行うことで、心室頻拍（PVC）の90%以上が抑制された。アセカイニド15～20 mg/kgの投与量も、誘発性心室頻拍の予防、心室頻拍周期の延長、および心室頻拍（PVC）の頻度の減少に有効で​​あった。しかし、抗不整脈効果を維持するために必要な投与量は依然として明らかではない。[11]

経口投与

短期および長期の試験において、アセカイニド1.5～2.0gを1日1回または3～4回に分けて投与することで、心室頻拍（PVC）のコントロールに十分な効果があることが示されています。他の抗不整脈薬に反応しない患者では、必要な用量はより高くなるようです。さらに、いくつかの研究では、NAPAの長期投与により耐性が生じ、用量増加が必要になる可能性があると示唆されています。左室機能不全患者に対する特定の用量推奨はありませんが、中等度から重度の腎機能不全患者では用量を減量するよう注意する必要があります。[11]

この薬の負荷投与量は、腎機能不全または心拍出量減少のない患者では15～18 mg/kgを30～60分かけて投与し、これらの疾患のある患者では12 mg/kgを投与します。これは、負荷投与量の計算式で表すこともできます。

LD = Vss(l/kg) × IBW(kg) × Cp(mg/L) / ( S × F)

1日の経験的経口投与量は次の式で計算できます。

1日投与量 = (Css)ave × Cl × 1440 / ( S × F )

この値は、心不全や肝不全の患者では25％減少し、腎不全の患者では50％減少します。[11]

薬物相互作用

研究によると、プロカインアミド療法中にアセカイニドが蓄積すると、プロカインアミドの排泄と電気生理学的作用の両方が変化する可能性があることが示されている。[9]少数の健康な被験者で、トリメトプリムの同時投与によりプロカインアミドの腎クリアランスが低下してNAPAが形成され、両薬剤の血漿濃度が上昇し、プロカインアミド投与後のQTcが延長することが実証された。トリメトプリム、プロカインアミド、アセカイニドはすべて、能動尿細管分泌によって排泄される。また、アミオダロン、シメチジン、トリメトプリムは、 NAPAの血清レベルを上昇させる。シメチジンとラニチジンは、血漿中のプロカインアミドとNAPAの濃度とそれに続く毒性を高める可能性がある。[11]さらに、アルコールはプロカインアミドのNAPAへのアセチル化を促進するため、アルコール摂取により半減期が短縮する可能性がある。[16]また、パラアミノ安息香酸の併用投与は、急速アセチル化動態を有する患者におけるプロカインアミドからアセカイニドへの生体内変換を減少させることも示されている。[4]

毒性

アセカイニドとプロカインアミドの濃度比を同時に測定することで、最適な抗不整脈効果が得られ、毒性のリスクが軽減されます。[6]

人間への影響

アセカイニドは、トルサード・ド・ポアント（心室頻拍）を引き起こす心臓毒性を引き起こす可能性がある。また、プロカインアミド療法中に蓄積すると腎機能を低下させる可能性がある。さらに、毒性濃度で存在する場合、アセカイニドは低血圧や重篤な左室抑制を引き起こす可能性がある。[12] NAPAの他の一般的な副作用には、胃腸障害、不眠症、めまい、ふらつき、かすみ目、しびれ、チクチク感などがある。[13] [17]アセカイニドの不整脈抑制に関連する濃度範囲と、耐えられない副作用が現れ始める濃度範囲との間には大きな類似性が報告されている。経口摂取では、血漿濃度が40マイクログラム/mLと高くなるにもかかわらず、重篤な心臓毒性は報告されていない。しかし、アセカイニドの急速注射に関連して低血圧が報告されている。[2]

動物への影響

動物において、アセカイニドは正の変力作用を示すが、負の変時作用および降圧作用も示す。[12]プロカインアミドおよびNAPAの心血管系薬理作用は、麻酔または拘束のない小型げっ歯類では十分に解明されていない。研究者らは、動物におけるプロカインアミドおよびアセカイニドの作用モデルの作成を試みている。[18]

解毒

1-アミノベンゾトリアゾール（ABT）はシトクロムP450酵素の非選択的阻害剤ですが、最近の研究では、この阻害剤がRLS9を触媒とするプロカインアミドのN-アセチル化も阻害することが確認されました。ラットにおいて、経口投与されたABTは静脈内投与されたプロカインアミドのクリアランスを45%低下させ、尿および血漿中のアセカイニド対プロカインアミド比を低下させました。ヒトにおける研究でも、ABTはN-アセチルトランスフェラーゼの阻害剤であることが示されています。これらの研究は、ABTがN-アセチルトランスフェラーゼ1と比較してN-アセチルトランスフェラーゼ2に対してより強力な阻害剤であることを示しています。 [19]

参考文献

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